基于干细胞探讨李祥云教授子宫内膜异位症肾虚瘀阻理论构建※

贾丽娜

(复旦大学附属华东医院中医科，上海 200040)

子宫内膜异位症(endometriosis，EMS)是子宫腔以外的区域植入具有功能的子宫内膜组织而引起的妇科常见疑难疾病。EMS临床表现为进行性加重的痛经、经量增多、经期延长及广泛的盆腔种植，严重影响育龄期女性生活质量及生育功能。虽然EMS是一种常见的雌激素依赖性的良性疾病，却有种植、侵袭、向远处转移等类似恶性肿瘤疾病的特点，且具有术后高复发率，难以将其“斩草除根”，故有“良性癌瘤”之称[1]。EMS的发病机制有多种学术假说，从经典的经血逆流理论到在位内膜决定论及目前干细胞异常假说[2]。子宫内膜干细胞异常假说认为，在EMS发病中，各种复杂致病因素导致在位子宫内膜基底层的干细胞异常脱落，逆流入盆腔,同时局部微环境具有刺激和培育干细胞生存分化的条件，因此“流失”的干细胞在炎症等刺激诱导下进入异常黏附、增殖、分化程序，并最终发展为子宫内膜异位病灶,即异位子宫内膜起源于在位子宫内膜干细胞[3]。

李祥云，上海中医药大学教授、博士研究生导师，第五、六批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，第四届上海市名中医，从医50余年，对于妇科奇病、难症，总能立起沉疴。李教授认为，根据中医理论，EMS的核心病机为肾虚瘀阻。现从现代医学“干细胞”角度探讨李教授EMS肾虚瘀阻理论的机制。

1 EMS干细胞异常与肾虚瘀阻理论

中医学无EMS的病名，根据其临床表现可归属于痛经、癥瘕、月经不调、不孕等范畴。李教授结合多年临床对EMS的诊治经验，提出肾虚瘀阻为EMS核心病机。近年来，EMS的治疗策略从“根治性”手术转变为最大程度保护患者生育力、改善生育结局，保守治疗的需求越来越多。随着EMS为干细胞异常学说的明晰，我们可以从此角度重新审视中医理论，解释李教授对于EMS肾虚瘀阻理论的科学内涵。

1.1 肾气不足，固摄失常，干细胞随经脱落 中医学认识事物和现象采用取象比类的方法，我们发展这种思维模式，将干细胞功能与中医“肾藏精”内涵进行比类。肾为先天之本，主生长发育，主生殖，是天癸、冲任、胞宫之主宰。干细胞是指具有无限或较长期的自我更新能力,并能产生至少一种高度分化子代细胞的细胞。在机体发育的各个阶段及成体的多种组织中均发现存在干细胞,但随着年龄的增长,组织内干细胞的数量会逐渐减少,其分化潜能也逐渐变窄，甚至出现老化衰变特征[4]。“肾精”与干细胞均有化血、修复、生殖、发育的作用，干细胞与中医学“先天之精”的内涵及功能极其类似[5]。

《素问·上古天真论》曰:“女子七岁，肾气盛，齿更发长;二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”《傅青主女科》中曰“经水出诸肾”。中医经典将月经孕育相关疾病追根溯源均根之于肾，肾失其常为发病的基础，调经之本在肾。人类子宫内膜是一个高度再生的组织，月经期脱落及随后的修复是人类子宫内膜不同于其他组织的特有功能。女性一生中子宫内膜经历了400多个周期的脱落和再生循环[6]，产生2～14 mm厚度的周期变化[7]，同时分娩后能够完全再生。绝经后萎缩的子宫内膜仍有完整的雌激素反应能力和增生活力[8]。1978年Prianishnikov首先提出子宫内膜存在成体干细胞(ASCs)，提出ASCs分布于较深的基底层中，并以细胞对性激素感受性的差异变化对其进行了分类。原始性激素非依赖性ASCs最初先分化为雌激素依赖性细胞，然后可能进一步分化为雌激素和孕激素依赖细胞[9]。干细胞的子宫内膜增殖功能与中医“肾精”相类似。研究证实，骨髓间充质干细胞可以迁移至子宫内膜，并且向腺上皮细胞分化，参与子宫内膜的增生，这一现象再次联系了骨髓与子宫，作为现代医学完全不同的组织器官之间的密切关系，让中医经典理论“肾主骨，生髓”和“肾为月经之本”有了更加明确的科学联系和内涵[10]。

正常情况下，性激素非依赖性ASCs固守在特定的环境中，表现为相对静息状态，却保存高度分化特性。若各种原因致使此类细胞脱离原有微环境，将启动异常增殖并进入特异性诱导分化程序。干细胞的增殖特点为不同环境中不同因素诱导下，干细胞的分化程度和方向可能不尽相同。

李教授认为，EMS患者多存在肾气亏虚，肾气具有温煦和固摄作用。肾气的固摄作用体现在维持干细胞于其特定位置的功能。肾气亏虚，必然引起干细胞生长和稳定性功能出现异常。肾气虚不能固摄，子宫内膜干细胞不能固守其位，而随经血流失，或者进入盆腔。气虚及阳，下焦阳气不足，常感少腹冷，喜温喜按，得温痛减。肾阳不足一方面来自先天，若父母素体阳虚，有女先天阳气不足，容易感寒而致病；也可来自后天调摄不慎，或幼年养育失于温煦，过于寒凉，寒者伤阳气，日久渐渐形成阳虚体质。研究发现，干细胞的分化和增殖需要特定的环境温度，基于环境温度的差异，干细胞随之表现不同的生物学行为[11]。肾阳不足，子宫内膜干细胞生长环境异常，稳固性也随之下降，更易于脱离固有环境。

1.2 寒邪收引，血脉涩滞，干细胞易于黏附 下焦阳气亏虚，易感寒邪，寒凝胞宫，冲任经脉瘀阻，不通则痛，每逢经行出现少腹痛。隋代巢元方《诸病源候论·妇人杂病诸候·月水来腹痛候》认为：“妇人月水来腹痛者，由劳伤血气，以致体虚，受风冷之气，客于胞络，损冲任之脉……其经血虚，受风冷，故月水将下之际，血气动于风冷，风冷与血气相击，故令痛也。”宋代陈自明《妇人大全良方·调经门》指出“若经道不通，绕脐寒疝痛彻……，此由寒气客于血室”。《素问·痹论》认为“痛者，寒气多也”。寒性收引凝滞，寒邪可引起气血凝滞，阻滞经络，导致不通则痛。风寒客于冲任之脉而致妇女经行腹痛。李教授认为，EMS为寒邪侵袭，造成“血脉凝泣”“不通则痛”之症。

研究者在经血中发现子宫内膜间质ASCs，且这些细胞是间充质细胞，而不是造血细胞，并能分化为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞、心肌细胞和内皮细胞[12]。寒冷可加重血管收缩和血管内皮炎症损伤，不利于血脉和畅[13]。稳态环境是干细胞功能正常发挥的必要条件[14]，各种环境异常可以引起干细胞发育异常。随经血流行至盆腔的子宫内膜干细胞因盆腔组织经脉滞涩而出现停留，为干细胞黏附和血管生成创造了条件。干细胞开始种植至出现明显的临床症状需要相对较长时间，因而EMS的正确诊断一般晚于出现最初症状8～12年[15]。寒邪是引发痛证的关键因素，补充肾中阳气，温暖下焦，可以促进血脉和畅，活血化瘀可以扩张血管，增强机体清除炎症损伤和修复能力。活血化瘀可以改善盆腔微循环障碍、盆腔炎症[16]。临床研究显示，艾灸可以通过改善局部温度，增强盆腔血流速度，降低全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原和全血还原黏度[17]。表明温经活血可以通过调整盆腔循环，改善盆腔炎症充血状态。李教授重视对少腹冷、感受寒邪引起的痛经的中医治疗，对于预防EMS发生具有长远意义。

1.3 瘀血在下，不得前后，异位病灶呈多面 邪气致病，初成其形，瘀血内结为其特点。瘀阻胞宫，癥瘕作痛为主要临床症状。《竹林女科》云:“冲脉、任脉起于胞中，为血之海，寒气冲气，血涩不行，成癥作痛。”异位内膜干细胞经过较长时间的侵袭和繁衍，在不同于本身生存环境下异生成长，在盆腔不同部位表现出不同的症状，因此瘀血阻滞下焦具有多种临床表现，《素问·缪刺论》云:“恶血留内，腹中满胀，不得前后。”腹内瘀血可以引起大小便异常，排泄不利。瘀血阻滞下焦，证同蓄血证，太阳膀胱蓄血，小便不利；阳明大肠蓄血，大便不畅。此与深部EMS引发的膀胱子宫内膜异位症(类似于膀胱蓄血)和肠道子宫内膜异位症(类似于阳明大肠蓄血)表现相符合。至此我们再次重新审视中医蓄血理论，与目前多种EMS盆腔“风暴式”种植异位病灶临床表现高度一致。另一方面现代中医学对蓄血证的认识以阳明抵当汤证为本，病因上强调内伤致瘀，瘀久化热而成瘀热互结之内伤蓄血证，瘀热为核心，夹寒夹热，更虚更实，极大地丰富了蓄血证治。至此蓄血成形必有热，经过漫长的病理变化过程，EMS的病机也转变为瘀热互结。因虚感寒，寒凝血滞，久瘀成癥，蓄血化热。EMS病灶的瘀血特征得以呈现。

2 补肾活血改善干细胞异常功能

2.1 补肾固本，温阳调冲，在位内膜强根基 李教授对多年治疗EMS经验总结出经验方“内异消”，药物组成：菟丝子、肉苁蓉、巴戟天、淫羊藿、三棱、莪术、路路通、水蛭、土鳖虫、苏木、夏枯草。该方分温补肾阳和活血消癥两部分。菟丝子、肉苁蓉、巴戟天、淫羊藿属于补虚药中的补阳药，以辛、甘、温为主，功效主要为补肾阳，益精血，强筋骨。在药理上它们共同的特点是能明显增强人体的各种抗性，如抗疲劳、抗缺氧等[18-20]。

补肾可以增强各组织器官的免疫修复功能，盆腔环境在补肾中药作用下可以进行自我良性调整[21]。补肾中药可以促进稳固干细胞原生环境，提高良性自我增殖能力。同时可以让更多的干细胞参与到局部损伤的修复[22]。研究发现，补肾中药水提物可以使骨髓间充质干细胞中磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)的表达升高，促进干细胞的增殖[23]。补肾中药可以促进干细胞向良性循环分化，减少干细胞向衰老和病变趋势发展[24]。补肾中药对在位子宫内膜干细胞具有坚固和增强作用，维持在位内膜的自我完整性和稳固性，同时可以改善子宫内膜干细胞因子，促进内膜修复，增加子宫内膜干细胞标志物β-catenin蛋白、OCT4基因及ABCG2蛋白的表达[25]。

2.2 活血化瘀，细胞归巢，促异位组织消散 干细胞归巢到损伤组织将发生“环境依赖性分化”。盆腔微环境作为一个综合各指标动态、微观、发展的物质集合,在子宫内膜干细胞生存、增殖和分化诸多环节中起着至关重要作用。

EMS属于典型血瘀证[26]。中医学认为，血瘀证外周血液常处于“黏、浓、凝、聚”的高凝状态。“内异消”中的活血化瘀药物三棱、莪术、水蛭、土鳖虫、苏木能促进盆腔瘀血消散，改善血管炎症状态。实验研究表明，活血化瘀中药可通过降低微循环障碍大鼠血清内皮素从而改善微循环障碍[27-28]，同时能抑制子宫内膜异位病灶的增殖[29]。“内异消”组方中苏木行血祛瘀,消肿止痛，临床上也用于肿瘤的治疗，具有抗肿瘤、免疫抑制等作用。现代药理研究显示，苏木可以抑制肿瘤干细胞增殖、转移、黏附[30]。水蛭可以通过减少心肌局部炎症因子的表达，从而协助脐带间充质干细胞改善大鼠心肌梗死后受损心肌功能[31]，表明活血化瘀可以促进干细胞归巢，同时保护正常组织细胞功能。

我们将干细胞、微环境与活血化瘀相关性进行类比，活血化瘀中药对干细胞“归巢”过程的多个环节、多个靶点均有调节作用，活血化瘀中药不仅能减少黏附环境，促进干细胞良性增殖，而且可以抑制干细胞异常病灶活跃[32]。干细胞“归巢”与“消散瘀血”类似，干细胞“分化”与“瘀血化生新组织、新细胞，生新复旧”具有同一性[33]。

2.3 清热解毒，改善炎症，异位细胞难再生 “免疫—炎性效应学说”认为，EMS的发生与局部炎症因子及其代谢产物有很大的关联，特别是白细胞介素6(IL-6)、IL-8、肿瘤坏死因子α(TNF-α)[34-35]。这也符合蓄血化热的特征。炎症是干细胞侵袭、黏附及血管生成的“恶性”微环境，改善干细胞微环境有利于异位干细胞分化及组织自我修复。实验研究显示，清热解毒中药可以降低大鼠血清和腹腔液中血管生成和炎症相关因子的水平,抑制异位子宫内膜中血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)和环氧化酶-2(COX-2)的表达,影响血管生成和腹腔炎性环境,从而抑制异位子宫内膜的生长,使其萎缩[36]。配伍清热解毒中药可以降低TNF-α等致炎因子,提高抑炎因子IL-4、IL-10的表达，恢复机体炎症因子平衡,有效缓解盆腔血瘀[37-38]。

清热解毒中药可以抑制干细胞病态增殖，改善“癌瘤”特征。子宫内膜组织中的上皮细胞表达干细胞标志物c-kit，而c-kit被认为是一种原癌基因。研究发现，c-kit在EMS患者子宫内膜组织中的表达高于正常子宫内膜组织[39]。李教授在治疗EMS过程中根据病情严重程度常随症加减清热解毒、消瘤之药，如重楼、白花蛇舌草、半枝莲等，针对EMS“良性癌瘤”特征进行治疗，取效明显。现代药理研究发现，白花蛇舌草等清热解毒类抗肿瘤中药具有抑制c-kit在干细胞表达的作用，从而抑制病态干细胞增殖活性[40]。

3 结 语

干细胞异常用于解释EMS发病机制越来越受到学者认可，李教授肾虚瘀阻理论为临床证实治疗EMS有效的临床经验，以干细胞研究为论据，解释和延伸了EMS肾虚瘀阻理论的新科学内涵，为补肾活血中药调节干细胞功能提供了依据。