靶向于多发性骨髓瘤细胞和骨髓微环境的治疗进展

马海丽

（抚顺市中心医院，辽宁 抚顺 113000）

多发性骨髓瘤是一种不可治愈的疾病，此病多发生于中老年人群。以往临床上主要对多发性骨髓瘤患者实施常规治疗和大剂量药物化疗，此种治疗方法虽然能够改善患者的症状，但是此病容易反复发作，长期的治疗患者会出现耐药性，临床治疗效果不佳。为了提高患者的治疗效果，延长患者生存周期，提高生活质量，要对患者采取更为科学的治疗。本文主要对靶向于多发性骨髓瘤细胞和骨髓微环境的治疗进展展开综述。

1 多发性骨髓瘤病理生理中潜在的分子靶点

多发性骨髓瘤患者的病理生理存在着骨髓瘤细胞和骨髓微循环二者间的复杂作用现象，部分黏附因子和细胞因子在支持恶性浆细胞生长时，二者可以起到相互作用和相互调节的现象，既能阻止肿瘤细胞的凋亡，同时也能够参与多发性骨髓瘤骨病的产生和肿瘤性血管的形成[1]。

1.1 黏附因子及其受体、信号传导靶点：间充质干细胞及其分化的间质细胞可以组成骨髓基质细胞，其中间充质干细胞是一种多潜能干细胞，此细胞可以进行多项分化和自我更新，主要可以分化为软骨细胞、成骨细胞、成肌细胞、脂肪细胞以及成纤维细胞。当骨髓基质细胞和间充质干细胞发生相互作用时，可以促进骨髓基质细胞产生大量促肿瘤细胞生长的细胞因子以及支持肿瘤细胞生存的可溶性物质、膜表达分子，这为间充质干细胞的生长和存活提供了有利的条件。骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞发生黏附作用，可以使骨髓瘤细胞产生耐药性，且骨髓基质细胞与肿瘤细胞之间的黏附作用可以诱导一些肿瘤细胞产生抗凋亡、耐药蛋白，同时调控细胞周期蛋白的表达，最终使肿瘤细胞群体出现耐药性[2]。

骨髓微环境中的外基质主要包括纤连蛋白、胶元、层粘素、透明质酸等，这些物质可以参与到骨髓基质细胞和多发性骨髓瘤细胞之间的黏附作用中。透明质酸是由骨髓基质细胞产生，然后作用于间充质干细胞的病理生理过程中，多发性骨髓瘤患者的骨髓间充质干细胞中透明质酸合成酶的量是正常人体的20倍左右，且多发性骨髓瘤患者的透明质酸量是正常人群的5.7倍，透明质酸和透明质酸合成酶调控了骨髓瘤细胞的生长和存活[3]。

通过上述分析，可以推测中断骨髓基质细胞、细胞外基质、多发性骨髓瘤细胞之间的黏附作用，可以起到治疗肿瘤的作用[4]。

1.2 细胞因子及其受体、信号传导靶点：IL-6是由骨髓基质细胞分泌产生，临床研究表明IL-6是维持多发性骨髓瘤细胞生存的细胞因子，此种细胞因子还可以促进多发性骨髓瘤细胞的增殖，并且多发性骨髓瘤细胞也可以通过自我分泌、旁分泌产生IL-6，因此骨髓基质细胞与多发性骨髓瘤细胞的相互作用，是产生大量细胞化学因子的因素，并且多种细胞化学因子可以反作用于骨髓间质细胞和间充质干细胞的黏附作用当中，进一步促进细胞化学因子的产生，进而形成连锁反应。部分学者的临床研究表明间充质干细胞自分泌IL-6，与其高增值指数、高度恶性表型、高度抗药物诱导的凋亡作用有关，且间充质干细胞与骨髓基质细胞之间的连锁反应会刺激肿瘤细胞因子的分泌，进一步促进骨髓瘤细胞的增殖[5]。

IL-8是一种常见的多功能化学因子，此因子的表达主要在于转录水平的控制，能够调节转录的因子主要含有NF-κB、AP-1、NFIL-6，患者骨髓基质细胞分泌IL-8依赖于NF-κB的信号，并且分泌量和表达与多发性骨髓瘤细胞患者的骨髓微血管密度、疾病进展呈正相关的现象，因此可以推测多发性骨髓瘤疾病的复发可能与骨髓基质细胞分泌细胞因子和生长因子有关。IL-8能够促进多发性骨髓瘤患者的肿瘤细胞发生转移，同时时可以诱导多发性骨髓瘤患者细胞的增殖和趋化，并会促进肿瘤血管的产生。在现在的临床研究中表明，幽门螺杆菌能够诱导患者的胃上皮细胞分泌IL-8，因此可以通过抑制NF-κB、AP-1 DNA结合的活性，减少幽门螺杆菌诱导IL-8的分泌[6]。

胰岛素样生长因子-I是由骨髓基质细胞、破骨细胞、内皮细胞所产生的一种多肽生长因子，此生长因子可以刺激肿瘤细胞的生存和增殖，并起到抗凋亡的作用，同时胰岛素样生长因子-I可以参与到肿瘤细胞的转移当中。靶向于胰岛素样生长因子-I的治疗药物已经在临床上进行前期试验[7]。

1.3 骨髓瘤血管生成靶点：在所有的肿瘤疾病当中，肿瘤血管的生产，是肿瘤细胞进行增殖、浸润转移的关键步骤。当人体肿瘤细胞和肿瘤周围基质细胞，所表达的血管生成因子、血管生成抑制因子失去平衡后，会导致肿瘤血管的产生，同时蛋白酶的释放也会生成肿瘤血管。临床研究表明多发性骨髓瘤患者的骨髓血管新生程度与患者的浆细胞增值指数有关，并且与患者疾病的进展程度有关。骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞均能够产生VEGF，VEGF是一种强力的血管生成诱导物，并且多发性骨髓瘤细胞的疾病进展过程中会出现骨髓血管的生成和VEGF水平的升高现象。现临床上主要使用VEGF受体络氨酸激酶抑制剂以抑制VEGF的合成[8]。

IL-8也能够促进肿瘤血管的生成，其主要作用机制主要包括促进内皮细胞的增生、抑制内皮细胞的凋亡、促进胶原酶的活性、增加血管通透性、趋化激活中性粒细胞使其分化为肿瘤相关的巨噬细胞。

1.4 肿瘤细胞分子遗传学靶点：临床研究表明90%以上的多发性骨髓瘤患者的染色体数目出现异常，其中超二倍体和非超二倍体均较为常见；50%的多发性骨髓瘤患者的13号染色体异常。染色体结构异常多见于IgH易位，而致癌基因与IgH毗邻，患者在IgH增强子的影响下，会出现疾病表型[9]。

2 多发性骨髓瘤细胞与骨髓微环境的靶向药物治疗

临床上常用于治疗多发性骨髓瘤疾病的药物为来那度胺及其衍生物，来那度胺及其衍生物可以直接诱导多发性骨髓里细胞的凋亡，并可以抑制多发性骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞的相互黏附作用，进而抑制多发性骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞的分泌及其生物活性，并且能够阻断纤维生长因子和血管内皮生长因子发挥抗血管生成作用[10]。

骨髓微环境能够促进骨髓瘤细胞的生长，抑制肿瘤细胞的凋亡，这也是多发性骨髓瘤较难治疗且容易复发的原因。来那度胺、硼替佐米、亚砷酸能够直接作用于骨髓瘤细胞，并能抑制细胞因子的产生。但是骨髓瘤细胞接受靶向治疗后的生存时间仍有待评价。

3 讨论

多发性骨髓瘤是一种临床上常见的恶性浆细胞疾病，多发生于中老年人群。多发性骨髓瘤疾病能够对患者的身体功能造成严重的损伤，患者会出现贫血、出血、眼花、头晕、肢体瘫痪、器官功能损伤等多种症状，对患者的身心健康和生命安全造成严重的损伤。现在临床上主要对多发性骨髓瘤患者实施药物靶向治疗，以抑制肿瘤细胞的发展，诱使肿瘤细胞凋亡，进而改善患者的病情，延长患者的生存周期，提升患者的生活质量。但是靶向治疗的效果仍需要临床上的不断研究。