慢性乙型病毒性肝炎的中医药治疗研究进展

覃秀容，陈月桥，石清兰，吴聪，胡晓，牙程玉，毛德文*

(1.广西中医药大学，广西 南宁 530222；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023)

慢性乙型肝炎(以下简称慢乙肝)是由于持续性感染乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)引起的慢性肝脏炎症性疾病，是一种具有隐匿性、进展性及复杂性的传染病。慢乙肝是发生肝硬化和肝细胞癌的高危因素。据统计，全世界约2.57亿为慢性HBV感染者，每年约88.7万人因感染HBV死亡，其中死于HBV相关性肝硬化和肝细胞癌的患者分别约占30%和45%。要根治慢乙肝需要清除人体内的HBV病毒，虽然近十几年来对预防和治疗慢乙肝的药物研究取得一些可喜的突破性进展，但仍存在着诸多挑战。慢乙肝发病机制复杂，目前临床上使用的抗病毒药物只能抑制病毒的复制，仍不能清除人体内的病毒，且抗病毒药物在使用的过程中也存在一些不良反应，临床治疗效果仍不甚满意，这些因素就使得慢乙肝的治疗周期长，为患者带来很大的经济负担。所以为治疗慢乙肝寻求一条安全而有效的治疗途径仍是当今医学界的一项重大任务。中医药以整体观为指导思想，治疗方式具有多靶点、多途径的优势，在抑制病毒、护肝降酶、抗纤维化、调节免疫、缓解症状等方面具有一定的优势，治疗过程中不良反应少，弥补了单纯使用西医治疗的不足，已成为临床治疗慢乙肝的一种重要手段。本文对近5年来中医药在治疗慢乙肝方面的最新研究进行概述，以期为慢乙肝的临床防治及进一步研究提供参考。

1 病名及病因病机

慢性乙型肝炎是西医的命名方式，根据临床表现和发病特点，后人将其归属为中医的“胁痛”“痞满”“黄疸”“积聚”“鼓胀”“肝着”等范畴。古代医家对该病病因主要从内外因两个方面进行阐述。内因主要责之于人体正气的亏虚。外因主要是湿、热、疫毒。目前大多数研究者认为慢乙肝是由于外感湿热疫毒或先天禀受胎毒，湿热疫毒留滞体内，熏蒸肝胆，导致肝胆失疏，脾失健运而发为本病。病位在肝胆，与脾胃肾密切相关。胡世平[1]教授认为慢乙肝以体虚为本，疫毒为因，湿热为标，瘀血为伴，人体由于正气的不足，遭遇邪气强大的乙肝病毒，正气无法抵御邪气的入侵而发为此病，其认为乙肝病毒具有湿热之性，湿性黏滞，热易伤阴，使慢乙肝患者临床表现为疲乏、性情急躁易怒、肝掌等，湿热交结，难以清利，故使得慢乙肝的疗程延长，湿热久留于体内，引起肝失疏泄，导致气血运行不畅，气滞血瘀水停，最终可发展为肝硬化。吴颢昕[2]教授认为本病的病因分为内外因两个方面，外因主要是湿热毒邪，内因主要是肝郁脾虚，内外因相互作用，使得肝脾两藏的功能失调，引起机体气血远行失畅，导致湿热、淤浊滞留于人体而发为本病。其中肝郁脾虚为发病的根本，湿热为疾病之标，瘀浊为疾病变化之关键。池晓玲[3]教授亦认为本病病机以肝郁脾虚为本，湿、热、瘀为标。杨广栋[4]认为湿热、肝郁、脾虚、气滞、血瘀、阴损、阳虚为慢乙肝发病的因素，这些因素互为因果，常两个因素以上并存，其中湿热为主要因素，且贯穿疾病的始终。

2 辨证分型

2.1 常见证型

辨证论治是中医药治疗疾病的特色与优势。目前我国对慢乙肝的证候研究已经形成了一种诊断标准，将临床慢乙肝证候主要分为肝郁脾虚证、肝胆湿热证、肝血瘀阻证、肝肾阴虚证、脾虚湿困证五种证型[5]。有研究[6-8]显示，慢乙肝患者临床证候中常见的证候为肝胆湿热证、肝郁脾虚证和肝肾阴虚证，其中肝郁脾虚证最常见。蓝艳梅[9]等研究发现广西有湿热质、气虚质、瘀血质、气郁质特点的慢乙肝患者易发生重症化倾向，对以“治未病”观念治疗慢乙肝具有参考价值。

2.2 证候客观化指标的研究

中医证候的判断在一定程度上存在主观性。很多学者从生物学的角度积极寻求能够客观反映中医证候的相关生物学标志物。当前从基因表达谱方面研究基因表达与慢乙肝证候的相关性成为一种热点。杨婵娟等[10]人利用基因芯片技术对26例正常健康者、35例肝郁脾虚证患者、34例脾胃湿热证患者进行基因表达情况分析，研究结果表明肝郁脾虚证与脾胃湿热证患者之间的基因表达存在差异。李白雪等[11]认为基于mi RNA在中医阴阳、中医药疗效作用机制等方面的研究，把mi RNA引入慢乙肝中医证候客观化研究具有广阔的应用前景。但目前该方面仍缺乏大样本量的临床研究。苏悦等[12]人对10例脾虚湿热证慢乙肝患者、10例慢乙肝隐证患者、10例健康者的microRNA表达谱进行筛选研究，结果发现慢乙肝脾虚湿盛证患者的microRNA表达谱中共有17条mi RNA的表达具有相对特异性,对该证型的诊断有一定的提示价值。但由于该研究样本量较小，其结果还需大样本研究的进一步证实。宋雅楠[13]等应用SELDI-TOF/MS蛋白芯片技术对3组不同证候乙肝患者的血清蛋白进行监测、分析，发现了3组不同证候间存在差异蛋白峰，用这些差异蛋白峰对乙肝证候进行预测，准确率可达80%以上。陈斌[14]等对慢乙肝肝胆湿热证与血清ALT、Tbil的相关性进行数据分析，结果显示肝胆湿热证患者与肝郁脾虚证患者相比较，血清ALT、TBil含量明显升高。但该研究的对照组不包含其他证型，纳入的文献质量及数量不够，有待进一步研究。杨丽莎[15]等对慢性乙型肝炎病毒感染的不同免疫状态与证候之间的相关性进行研究，结果表明机体感染乙型肝炎病毒后，不同的免疫状态之间所表现的中医证候存在差异。TSAI DS[16]等人研究慢乙肝患者肝胆湿热证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚等证各个证候间发生转变的过程中人体内基因表达的动态改变，结果发现肝郁脾虚证是肝胆湿热证发展为肝肾阴虚证的一个关键阶段，在这个过程中细胞因子系统全程参与发生改变，且在一种证候向另一种证候转变的过程中，会出现一个临界点，在这个临界点纤维蛋白溶酶原和凝血因子XII显著表达，所以这两者辅助中医证型的诊断具有潜在价值。

3 中医药治疗进展

3.1 单味中药

20世纪80年代起，就不断有学者对单味中药对慢乙肝的作用进行研究，发现了多种单味中药或中药提取物具有抗病毒、消炎、抗氧化及护肝降酶等作用，且每种中药的作用并不局限于一种作用，在抗病毒的同时，还具有抗炎、抗氧化、护肝、抗纤维化等作用，随着临床研究的开展，一些药物在临床上也得到了比较广泛的应用[17]。

郑民实等人通过筛选、体外试验等对3 000多种中草药进行研究，发现了30余种对HBsAg具有高效抑制作用的中药，包括：青蒿、大黄、白花蛇舌草、山楂叶、黄连、虎杖、夏枯草、吴茱萸、贯众、天花粉、香薷、淡竹叶、两面针、旋覆花、酸浆、过路黄、桑寄生、巴戟天、豨签草等；对HbeAg具有高效抑制作用的有丹参、皂荚、黄连、杜仲等[18-22]。1982年就有研究发现叶下珠能够降低血清HBsAg的水平，甚至使HBsAg阴转，随后也陆续有研究者对其抗病毒作用开展进一步验证研究，研究结果均表明叶下珠具有抗乙型肝炎病毒的作用，但由于种类、产地、剂型、给药途径、疗程等，临床实际疗效不一。目前认为叶下珠对血清HbsAg滴度水平低、HbeAg阴性的患者疗效比较显著，种类以广西云南的苦叶下珠疗效最佳，用法以口服全草粉末冲剂治疗效果最好，疗效与疗程呈正相关，联合用药效果优于较单一用药效果[23]。董岩对茵陈蒿的作用进行研究，发现茵陈蒿具有促进胆汁分泌和排泄、加强肝脏解毒功能、保护干细胞、促进肝细胞再生等多种作用，对于急性、慢性乙肝，无论单味应用，还是在复方中使用，均有疗效。目前临床使用茵陈蒿治疗慢乙肝多使用复方[24]。另外，柴胡、车前草对肝细胞具有保护作用，黄精能够抗炎、抗病毒，还能缓解慢乙肝患者乏力的症状[25]。桑圣刚[26]利用现代网络数据库对忧遁草成分进行挖掘，分析结果显示忧遁草的主要活性成分为异牡荆素、β-谷甾醇、叶绿醇，这些成分具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等作用，可通过多通路协同作用，从而影响疾病进程，与当前的基因靶点研究、药物作用通路研究有一致性，可能成为治疗乙肝的一种很好的药物，但仍需更多的临床基础研究来证实。

除此之外，中药提取物临床治疗慢乙肝效果亦良好。例如甘草酸制剂及苦参素制剂得到了广泛应用。甘草酸制剂在抗炎护肝降酶方面效果良好，有研究[27]表明甘草酸镁在改善肝功能及肝纤维化指标方面优于其他甘草酸制剂。而苦参素已经被制成多种剂型，能够通过多途径给药，同样具有抗病毒护肝、调节免疫的作用[28]。罗川等所进行的系统评价中发现华蟾素具有抗病毒的作用，能提高慢乙肝患者血清乙肝标志物转阴率，但在肝功能复常率及降低肝癌发生率方面无明显效果[29]。黄芪苷联合抗病毒药物治疗慢乙肝能够达到抗炎、抗纤维化、促进HbeAg、HBV DNA阴转的作用[30]。丹参注射液通过改善微循环，清除肝细胞氧自由基，促进肝内胶原蛋白的降解，对慢乙肝有抗纤维化的作用[31]。

单味中药的研究不断取得进步，但更多的不是在实际临床中研究，多为动物或体外实验，这就造成某种动物模型、体外实验效果好，而实际临床效果不理想的局面。如何打破这种局面，探究其中的原因、机制，或者说如何才能让已取得的实验成果更好的应用于临床，成为目前大家都在思考及探索的问题。

3.2 中药复方

中医药强调整体观和辨证论治，因时因地因人辨证处方，治疗慢乙肝亦不例外，故临床医家多在前人及自己对慢乙肝认识的基础上对慢乙肝患者进行辨证处以复方，依据病情变化随证加减，取得不错的临床疗效。临床应用上仍以中药复方联合抗病毒药物治疗为主。

柏文婕等[32]研究发现柴芍六君子联合恩替卡韦治疗肝郁脾虚型慢乙肝患者不仅能够提高抗病毒效果，且可以有效改善患者的中医证候评分、肝功能及肝纤维化指标。而对于肝郁脾虚兼血瘀证的慢乙肝患者，凌春萍运用逍遥散加味进行治疗，临床效果显著，并且认为可能是该方通过下调CD4+CD25+Treg细胞亚群的水平有关[33]。周坚等[34]运用柴芩温胆汤治疗30例慢乙肝合并睡眠障碍的患者，取得显著的临床疗效，但该方适用于肝郁脾虚、痰热内扰的患者。曲天华等[35]运用菖郁逍遥散治疗慢乙肝伴抑郁的患者，研究显示菖郁逍遥散既能显著改善患者的抑郁情绪、降低中医证候评分，又能降低患者血清中的炎性因子水平，且无不良反应。茵陈蒿汤是近10年来广泛应用于乙型病毒性肝炎治疗的中药复方，对急性、慢性乙型病毒性肝炎在抗病毒、抗炎、护肝降酶、调节免疫力及改善临床症状方面都具有很好的作用，主要用于治疗肝胆湿热证的患者[36]。张维[37]发现慢乙肝患者在口服抗病毒药物的同时，服用加味血府逐瘀汤，可使肝功能得到明显改善，并且加味血府逐瘀汤能抑制肝纤维化、降解已生成的纤维，防止肝纤维化的进一步发展。王一凤[38]研究经验方健脾柔肝方联合恩替卡韦治疗慢乙肝的效果，结果显示健脾柔肝方联合恩替卡韦治疗组的中医证候评分、肝纤维化指标较对照组显著降低，治疗组T淋巴细胞水平明显高于对照组(P<0.05)，但治疗后两组间的病毒水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。侯志君[39]在使用恩替卡韦抗病毒的基础上，应用茵栀清肝汤治疗HBeAg阳性的慢乙肝患者，发现不仅能够提高HBeAg血清学转换率，而且可抑制病毒的复制，改善患者临床症状。蔡本强[40]利用动物实验研究补肾解毒方对慢乙肝疫苗免疫效果的辅助作用，发现补肾解毒方能阻断程序性死亡受体/程序性死亡配体1，调节T淋巴细胞的免疫功能，联合PD-L1抗体应用时效果更显著，可逆转乙型肝炎病毒的慢性感染状态，对慢乙肝的临床治疗存在一定的价值，为慢乙肝的治疗开发新的中药复方提供参考，但目前的临床用药研究仍比较少，需要更多的研究来支持。

此外，亦有学者将中药复方制成中药注射制剂作为静脉用药，临床效果亦良好。如翁远兰[41]等对98例合并情绪或者睡眠问题的慢乙肝患者运用舒肝宁注射液联合恩替卡韦进行治疗，结果显示总有效率达93.88%，患者肝功能、抑郁和焦虑等负面情绪、睡眠质量等均较对照组明显改善，且治疗安全性高。

除汤剂、注射剂外，还有学者使用膏方治疗。例如侯志君[42]对症情稳定的慢乙肝患者根据四时阴阳辨证运用膏方治疗，能够提高机体免疫力,改善症状，达到治病求本的目的，但膏方多滋腻，药味多而复杂，对于病毒复制活跃、肝功能异常，临床表现为一派湿热等实证及兼其他基础疾病的患者应慎用甚至禁用。目前临床上中药复方使用比较多，注射剂及膏方的使用相对较少，需根据具体情况进行选择，这样才能体现中医“三因制宜”的特点和优势。

3.3 中成药

中成药具有吸收慢、药效持久、节省药材、便于服用及携带等特点，疗效良好的基础上亦满足了患者的需求，在抑制病毒复制，尤其是护肝降酶退黄等方面发挥着重要作用，故对中成药的研究亦很多，越来越多的中成药被研发并在临床上使用。如抑制病毒作用的叶下珠制剂、苦参制剂，有抗炎作用的五味子制剂、垂盆草制剂，调节免疫的多糖类药物。还有针对不同中医证候可选择的药物，如肝胆湿热证者可选择当飞利肝宁胶囊、熊胆胶囊，脾虚肝郁者可选择肝苏胶囊、逍遥丸，肝肾阴虚者可选择六味地黄丸、杞菊地黄丸，瘀血阻络者可选择扶正化瘀胶囊、鳖甲煎丸、复方丹参滴丸等[43]。此外，还有很多新的研究发现一些中成药也具有很好的临床疗效，为临床治疗提供了更多选择。例如康玮玮等[44]运用肝爽颗粒治疗慢乙肝的多中心临床研究结果表明肝爽颗粒在改善临床症状、保肝、抗纤维化方面均有明显的效果。疏肝健脾颗粒可提高乙肝病毒标志物的阴转率和患者的免疫力，适用于肝郁脾虚型的慢乙肝患者[45]。健肝降脂丸对慢乙肝合并非酒精性脂肪肝的患者具有很好的抗病毒、降血脂、改善肝功能的作用[46]。

3.4 外治

中医外治治疗慢乙肝主要有针灸、艾灸、穴位贴敷、穴位注射、穴位埋线、耳穴埋豆、中药封包烫疗、足浴和外洗等治疗方式，临床上均取得了一定疗效，其中针灸、艾灸、穴位贴敷、穴位注射、烫疗应用都比较广泛[47]。罗璧玉[48]认为慢乙肝应从“肝脾”两脏论治，故针刺时选用百会、印堂、合谷、太冲穴，配合艾灸脾腧、中脘穴，同时在膈腧、胆腧行刺络拔罐疗法，以达到清肝、疏肝、健脾、活血之效，临床疗效较佳。付喜花[49]通过艾灸关元、太冲、足三里穴治疗合并慢性疲劳综合征的肝郁脾虚证慢乙肝患者，治疗组肝功能明显改善，优于对照组，验证了艾灸关元、太冲、足三里穴治疗慢乙肝合并慢性疲劳综合征患者的确切疗效。陈洁真[50]利用穴位注射联合聚乙二醇干扰素α-2α治疗62例慢乙肝患者，穴位注射治疗组与单纯使用聚乙二醇干扰素α-2α治疗的对照组比较，肝功能的恢复率及病毒的转阴率均优于对照组，且不良反应少。另外，中药直肠滴注也对慢乙肝的治疗有一定的作用。Treg细胞与 Th17细胞参与慢乙肝的疾病变化过程，张意兰[51]予慢乙肝患者通过结肠滴注祛毒退黄汤治疗，研究结果发现祛毒退黄汤能够使慢乙肝患者外周血的Treg细胞、Th17细胞水平下降，改善肠道环境，修复肠黏膜，从而减少肠道内毒素的产生及吸收，促进肝脏的修复，阻断疾病的进一步发展。

4 小结

综上所述，经过不断的探索、研究，慢乙肝的中医药研究无论是在病因病机、辨证分型方面，还是在单味中药、中药复方、中成药、中医外治方面都取得了一定的成果,我国也根据近年来的研究进展，颁布了中医诊治慢乙肝的指南，为临床诊疗的开展提供指导及参考。中医药对慢乙肝的治疗主要集中在护肝降酶及调节免疫等方面，目前尚未发现针对慢乙肝的特效药。目前存在的一些问题及思考：第一、单味中药临床研究仍不足，存在动物实验或体外实验疗效优于临床疗效的现象，但具体机制仍不清楚，亦未研究出能够完全抑制，甚至破坏病毒的中药。虽然临床研究中已经显示有些单味中药能够抑制病毒，但是这些中药抑制病毒的机制仍未能诠释清楚，需开展更多高质量的研究进行更进一步的探索。第二、治疗同一证型的中药复方可存在多个方，但哪一个方疗效更优，对于这样的临床疗效比较的研究比较少；对于临床已经显效的同一个中药复方中每一味中药的配伍剂量、方剂剂型、使用方法、疗程的研究缺乏，如果能探究出最佳配伍、剂型、使用方法及最佳疗程，临床疗效可能会获得新的突破。第三、中医外治方面缺乏高质量的多中心随机对照研究。中医药防治慢乙肝的任务依然很重，如何充分发挥中医药的治疗优势，如何更好的联合用药等很多的问题仍需要我们去解决。