肠道菌群失调与皮肤科常见结缔组织病相关性概述

于尧 韩毓梅 周金哲 李兰英

1同济大学附属上海市第四人民医院皮肤科200080；2复旦大学附属中山医院皮肤科，上海200030；3上海市第十人民医院普外科200040

通信作者：李兰英，Email：Sy⁃lly@hotmail.com

随着医学研究的不断进步，越来越多的研究［1⁃2］发现，肠道菌群失调与结缔组织病有关。本文通过简述人体肠道菌群失调与常见结缔组织病的相关性，概述肠道菌群失调在皮肤科常见结缔组织病的研究进展。

一、人体肠道菌群简述

人体微生物群落由约100万亿个细菌、原生动物、真菌和病毒组成，可通过许多生物过程影响人体，如能量提取、调节代谢、产生维生素和调节炎症及免疫系统等［3⁃4］。人体微生物最丰富的部位是肠道，有约500 000个物种。大多数肠道菌群属于四大菌门，包括厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门［5⁃6］，其中拟杆菌门和厚壁菌门占肠道菌90%以上［6⁃7］。

研究［1］表明，肠道菌群的多样性在成年期增加，然后逐渐减少。这些微生物通过数量的增减来调节人体免疫反应和维持体内平衡［8］。正常人体肠道菌群具有高度多样性的特点，任何菌种的多样性丧失都可能导致肠道菌群失调。多个研究［1］发现，肠道菌群失调与炎症、代谢疾病及免疫性疾病之间相互作用，并参与到多种疾病发病过程中，如肥胖、癌症、哮喘以及自身免疫性疾病如炎症性肠病、克罗恩病、类风湿性关节炎等。

二、肠道菌群失调与结缔组织病相关性及机制

肠道菌群失调与结缔组织病的相关性受到越来越多的关注。这些肠道菌群在自身免疫环境中可能是保护性的、中性的或有害的［2］。它们以不同的方式影响自身免疫和结缔组织病的发展。肠道有益菌群可以通过增加调节性T细胞（Treg）数量及活性，减少促炎因子，增加抗炎因子，降低细胞毒性，从而恢复免疫稳态［9］。而且部分益生菌拥有非选择性T细胞受体，这些受体可作为自身免疫的潜在配体，与自身抗原交叉反应，进而减少自身免疫造成的组织损伤。而有害菌群则可通过增加循环中促炎性细胞因子及自身抗体的产生，参与炎症及自身免疫过程［8］。不仅如此，许多先天免疫传感器可被有害微生物成分（致病基因相关分子模式）激活，而且这些微生物代谢物可能是整个自身免疫过程链中的一部分［2］。

（一）红斑狼疮：许多动物及临床试验都揭示了肠道菌群失调与红斑狼疮密切相关。

1.相关性：在对狼疮小鼠的研究中，Zhang等［10］发现，易患狼疮的小鼠肠道菌群中，乳酸菌明显减少，毛螺菌明显增多，而且肠道菌群多样性更大。此外，狼疮小鼠的肠道菌群具有性别依赖性，雌性小鼠的肠道菌群多样性明显高于雄性；特别是毛螺菌属在雌性小鼠的肠道微生物群中更为丰富，这表明它可能与雌性小鼠狼疮症状相对严重有关［10］。

此外，动物模型进一步揭示了肠道菌群失调与狼疮肾炎的关系。典型的狼疮性肾炎小鼠模型中［11］，肠道菌群中乳酸菌明显减少；而增加肠道中乳酸菌数量仅改善雌性和去势雄性小鼠的肾功能，延长生存期，但无法改善正常雄性小鼠的肾功能，这表明肠道菌群可能以性激素依赖的方式参与狼疮肾炎。

临床试验发现，系统性红斑狼疮（SLE）患者肠道微生物菌群的多样性与健康人体存在显著差异，其中厚壁菌门与拟杆菌门的比例——“好”与“坏”细菌——被用作肠道菌群失调的指标［12⁃13］。对狼疮患者粪便中微生物的研究发现［12⁃13］，拟杆菌门的数量显著高于健康对照组，而厚壁菌门/拟杆菌门的比例比对照组减小约2.5倍，这表明肠道菌群失调和红斑狼疮之间存在密切关系。

2.机制及假说：SLE 患者粪便有害菌群的增加更能促进淋巴细胞活化、Th17 细胞增殖，引起Treg/Th17/Th1 细胞比例失衡，同时增加白细胞介素16（IL⁃16）、IL⁃17等炎性因子，从而维持炎症反应［14］。同时，有益菌群的减少减弱了识别磷酸化胆碱的IgM抗体生成，此种IgM可增加凋亡细胞的吞噬作用，抑制自身免疫和动脉粥样硬化中的炎症通路，SLE患者菌群失调减弱了天然IgM的保护作用［14］。

目前关于肠道菌群失调与狼疮之间的作用机制存在较多假说。部分学者认为狼疮患者微生物失调可能是因为抗生素的使用导致腹泻，使有益细菌通过消化道流失，进而产生免疫性疾病［15］。也有部分学者提出一种卫生假说，即由于医学的进步和卫生水平的提高，接触微生物和寄生虫的机会明显减少，这种暴露的减少导致免疫系统未得到充分利用，不再需要对抗更多的感染，从而增加了自我攻击，导致更多的过敏和自身免疫性疾病［16］。有研究［17］表明，西非的SLE发病率远低于生活在欧洲或美国的非洲人。这些现象皆与上述假说一致。

3.治疗及机制：目前研究［10⁃13］已明确红斑狼疮与肠道菌群失调存在相关性，因此学者们提出了许多通过纠正肠道菌群失调来治疗红斑狼疮的手段。有学者［16］根据上述卫生假说，提出可以用寄生虫治疗自身免疫紊乱。例如蠕虫及其衍生物已被证明对其他自身免疫性疾病如炎性肠病、1型糖尿病、多发性硬化症和类风湿关节炎有效［18］，但对红斑狼疮是否有效，还需进一步实验证实。目前动物模型［10］已经证实，口服乳酸菌和维A 酸可减轻狼疮患者的炎症反应。其中维A 酸能改善红斑狼疮症状，可能与其可以调节免疫宿主反应，又可以改变微生物组成有关［19］。乳酸杆菌可降低肠内IL⁃6 和增加IL⁃10 的产生、诱导Treg 细胞，从而促进抗炎；也可减少IgG2a，进一步减少小鼠肾脏的免疫物沉积［11，20］。双歧杆菌也被证明可以促进Treg极化和Th17在体内的减少，缓解体内免疫及炎症反应［14］。

（二）系统性硬化病：动物模型和临床研究已证实，肠道菌群失调与系统性硬化病有关。

1.相关性：Mehta等［21］使用一种由含有拓扑异构酶1的树突细胞免疫诱导的新型鼠硬皮病模型，发现早期接触抗生素会增加小鼠皮肤和肺部的晚期纤维化。口服链霉素给药即使在早期撤回，也可能引起长期的肠道生态失调，使厚壁菌门/拟杆菌门比值降低［21］。此研究提出了一个新的概念，即早期的肠道菌群改变可能促进硬皮病的发病，对晚期纤维化具有潜在持久的影响。

不仅如此，大数据临床研究也证实了肠道菌群失调与系统性硬化病的相关性。来自两个不同地理和种族的大样本研究［22⁃23］表明，肠道菌群失调在系统性硬化病发病早期很常见。与健康对照组相比，系统性硬化病患者有益共生菌（如粪脂菌、梭状芽胞杆菌和拟杆菌）降低，病原菌（如梭杆菌、普氏菌和欧文氏菌）增加；某些菌属（如拟杆菌、梭状芽胞杆菌和乳酸菌）可预防胃肠症状，部分菌属（如梭杆菌和普氏杆菌）则可加重系统性硬化病胃肠道症状［23⁃24］。增加有益菌、减少有害菌可能成为治疗伴有消化道功能障碍的系统性硬化病患者的干预靶点。

2.机制：目前尚未发现肠道菌群失调与系统性硬化病患者年龄、病程、疾病亚型或皮肤纤维化程度有关，且目前肠道菌群失调与系统性硬化病之间的分子生物学基础研究比较少。一项针对儿童克罗恩病患者的大型队列研究［25］发现，部分菌群与纤维化表型有关。这些菌群或其代谢产物可能介导其他纤维化疾病（如系统性硬化病）发病机制中涉及的纤维化通路［26］。急性结肠炎小鼠模型中口服益生菌嗜酸乳杆菌，可以纠正Tregs/Th17失衡，显著减少结肠胶原沉积［27］。目前我们仅能根据其他疾病中肠道菌群与纤维化的关系来推测肠道菌群参与系统性硬化病的机制，还需要进一步的临床及动物实验来印证两者间的作用机制。

3.治疗：益生菌已被证实对治疗系统性硬化病患者的胃肠道症状有效。研究［28］发现，口服益生菌2 个月后可显著改善系统性硬化病患者的食道反流、腹胀症状，提高胃肠道总体评分。

（三）干燥综合征：

1.相关性：de Paiva等［29］分别研究了干燥综合征小鼠模型及该病患者肠道菌群的变化，发现在小鼠干燥综合征模型中，粪便中肠杆菌属、假单胞菌及埃希氏杆菌属/志贺氏杆菌比值增加，梭状芽胞杆菌减少；干燥综合征患者中假丁弧菌、链球菌及埃希氏杆菌属/志贺氏杆菌比值更高，而类杆菌、粪杆菌和普氏菌属的数量降低［25］。此外，干燥综合征小鼠模型及患者中，眼部和全身疾病的严重程度与微生物多样性成反比［29］，表明无论是在小鼠模型还是人类宿主中，肠道菌群失调都可能是干燥综合征的一个标志。另有研究［30］发现，F-钙网蛋白作为一种胃肠道炎症的标志物，在患有严重肠道生态失调的干燥综合征患者中显著升高，提示干燥综合征患者肠道菌群失衡与胃肠道炎症是一致的。

2.机制与假说：尽管肠道菌群失调与干燥综合征的相关性已明确，但仍无法确定是肠道失调导致了干燥综合征的炎症及免疫过程，还是系统性疾病影响胃肠道菌群。有一种假说［14］认为，肠道菌群失衡会增加肠道中Th17细胞数量，更多的Th17 细胞进入循环，并迁移到外分泌腺及其他组织，进而促进干燥综合征外分泌腺疾病和局部炎症。

三、小结

除了红斑狼疮、系统性硬化病、干燥综合征，皮肤科常见的结缔组织病还有皮肌炎等。但目前未发现肠道菌群与皮肌炎相关文献报道。众多研究已明确，肠道菌群失调与皮肤科常见结缔组织病相关，因此通过饮食诱导等手段来调节肠道菌群失调，进而影响自身免疫性皮肤病的进展已成为研究热点。纠正肠道功能紊乱一般采用口服益生菌、膳食纤维和粪便微生物移植等方法。益生菌主要包括可以产生乳酸的细菌，如乳酸菌和双歧杆菌等，可通过不同机制来恢复微生物群的菌群平衡［31］。大量研究［10，25，32⁃33］表明，它们对过敏性疾病（如哮喘和湿疹）、肥胖、代谢综合征、胃肠道疾病、SLE等有益。膳食纤维、粪便微生物移植及其他调节肠道菌群的治疗手段对自身免疫性皮肤病是否有效，还需更多的研究。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突