中医药治疗妇科寒凝血瘀证的研究概况与进展*

河北中医学院

王 迪 成秀梅 方惠敏 李新华 任艳青 芦剑峰(石家庄 050200)

提要 通过论证寒凝血瘀是妇科疾病的重要证候和病机，以及论述中药治疗妇科寒凝血瘀证的临床研究和机理的研究，将近些年中医药治疗妇科寒凝血瘀证的研究概况与进展进行综述。

妇科寒凝血瘀证是妇科临床的常见及多发病证，盆腔生殖器官的器质性病变或生殖内分泌功能异常均可导致妇科寒凝血瘀证的发生。其可涉及多种妇科疾病如功血、内异症、多囊卵巢综合征、盆腔炎、经前期综合征、围绝经期综合征等。妇科寒凝血瘀证在不同年龄的女性中普遍存在，已严重影响女性的工作和生活质量。寒邪是妇科疾病的常见病因，实寒所表现的“寒凝血瘀证”是其重要证候。对中医药治疗妇科寒凝血瘀证的研究概况与进展综述如下。

1 寒凝血瘀证是妇科疾病的重要证型

1.1 理论依据 中医理论认为，寒为阴邪，有主“收引凝滞”的致病特点，又因为“妇人以血为本”，故寒邪侵袭人体时，极易与血搏结，寒客冲任、血为寒凝，进而导致冲任瘀阻，经脉拘挛，血行瘀滞不通，“不通则痛”可发为痛经；当寒客冲任胞宫，胞脉瘀阻，致胞宫血脉不能按时充盈，经血不可应时而下，引起行经不畅、月经后期、月经过少、闭经、不孕症等妇科疾病的发生。“寒邪”是指致病具有寒冷、凝结、收引特性的外邪。寒为阴邪，易伤阳气，阳气受损并失其正常的温煦推动气化作用，可使经脉气血津液凝结、经脉阻滞，故有“寒主凝滞”的致病特点；《素问·举痛论》曰：“寒则腠理闭，气不行，故气收矣。” “寒气客于脉外则脉寒，脉寒则缩踡，缩踡则脉绌急，则外引小络，故卒然而痛。”可见，寒客血脉，不但气血凝滞，而且经脉收缩拘急、血脉挛缩，甚则挛急作痛、屈伸不利。又因女子以血为本，寒邪侵袭、经脉阻滞，血为寒凝，则影响冲任、胞宫的正常功能。故寒邪是妇科疾病的常见病因，寒入胞宫、凝滞经脉、冲任失调是妇科寒凝血瘀证的基本病机。

1.2 临床依据 流行病学调查研究通过普查天津226名经龄妇女结果显示，下水田者月经病发病率为62.1%；不下水田者发病率为45.5%；经期下水田者的发病率为68.8%；非经期下水田者的发病率为39.0%。[1]且有研究对2 000例痛经患者进行调查，其中寒凝血瘀证占53.2%，可见，感寒是痛经的主要影响因素。[2]

1.3 妇科寒凝血瘀证的物质基础 本课题组研究月经病寒证多年，研究结果显示[3-4]，妇科寒凝血瘀证模型大鼠的动情周期紊乱，卵巢子宫的血流动力学异常，血液灌注不足，盆腔生殖器官局部血管挛缩，血流迟缓，盆腔生殖器官血流动力学改变，导致血管内皮细胞功能损伤；血管舒-缩因子分泌失衡，影响局部微血管内皮细胞的正常功能。

寒凝血瘀证患者血清生殖激素卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、 睾酮(T)显著降低，血清 血管收缩因子内皮素-1(ET-1)、血栓素 B2( TXB2)升高，6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)、孕酮(P)降低；且舒张及收缩因子与生殖激素分别呈正、负相关。[5]实寒证痛经患者的尿液差异代谢物质包括糖、氨基酸代谢及肠道菌群等的异常。[6]有研究证实妇科实寒证模型大鼠子宫组织局部的乏氧状态，模型大鼠子宫组织中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)的蛋白含量增加，子宫组织中HIF-1α mRNA、VEGF mRNA 表达增加。[7]

2 中药治疗妇科寒凝血瘀证的临床研究进展

2.1 温经汤及其加减 《金匮要略·妇人杂病脉证并治》温经汤，具有温经散寒、祛瘀养血之功。曾氏等[8]将寒凝血瘀证痛经患者给予温经汤加减治疗，对照组口服芬必得，经3个月经周期治疗的临床疗效结果表明温经汤总有效率为97.69%，远超过芬必得的26.98%；甘氏等[9]的循证医学研究，对温经汤治疗寒凝血瘀型痛经进行Meta分析，纳入15篇研究文献，共计1 333例患者，研究表明，温经汤与其他止痛药相比可更有效的治疗寒凝血瘀型原发性痛经，痛经症状积分降低明显。《妇人大全良方》温经汤，出于《妇人大全良方·月水行或不行心腹刺痛方论》，由当归、川芎、芍药、桂心、牡丹皮、莪术各半两，人参、牛膝、甘草各一两组成。主治月经后期、过少，闭经，痛经。全方奏温经散寒，活血调经之功效。《金匮要略》与《妇人大全良方》温经汤均能温经散寒、活血调经。金匮温经汤的扶正祛邪、养血生血之力较强，而良方温经汤行滞祛瘀之功较强，二者均为治疗月经不调、证属冲任虚寒、瘀血阻滞的临床常用方剂。

朱氏等[10]采用良方温经汤加减治疗60例子宫内膜异位症(EMs)患者，总有效率86.6%，且发现患者的血液流变性和血液黏度异常情况得到了不同程度的纠正。王氏等[11]取月经病实寒证患者30例应用良方温经汤治疗，3个月经周期后采用多普勒超声测定患者卵巢及子宫动脉血流参数，结果表明温经汤可通过显著改善月经病实寒证患者卵巢、子宫血流动力学异常，达到治疗的目的。苏氏等[12]的临床研究给予温经汤加减治疗月经病，愈19例(38.0% )，有效24例(48.0% )，且治疗后经血中测得血管收缩因子含量明显降低，血管舒张因子含量显著增高。表明加减温经汤治疗月经病与改善生殖激素、调节血管舒缩功能的作用有关。

2.2 少腹逐瘀汤 《医林改错》中所载少腹逐瘀汤，取《金匮要略》温经汤合失笑散化裁而成，亦是活血祛瘀，温经止痛的常用方剂，组成主要包括小茴香、干姜、延胡索、没药、当归、川芎、赤芍、蒲黄、五灵脂等。张氏[13]的临床研究通过200例寒凝血瘀证痛经患者采用少腹逐瘀汤或布洛芬治疗，随机对照双盲试验的结果显示，少腹逐瘀汤治疗寒凝血瘀证痛经的临床效果与西药相比疗效更加显著，总有效率高达96%，可更加有效地为患者减轻症状。杜氏等[14]的临床观察不仅表明少腹逐瘀汤治疗寒凝血瘀型原发性痛经的疗效确切，且联合针灸治疗的效果更好，有减低患者血清中前列腺素F2α(PGF2α)水平的作用。凌氏等[15]通过观察寒凝血瘀型子宫内膜异位症患者症状、体征、血液流变学等在治疗前后的变化，结果表明经少腹逐瘀汤治疗总有效率较高，且患者的症状、体征等各项指标均有明显改善。

现代药理学研究证明，少腹逐瘀汤的复方成分中含有黄酮苷类、内酯类、有机酸类、生物碱类等物质，可拮抗子宫收缩，缓解子宫平滑肌痉挛，调节血液循环和内分泌失调，还可达到一定的镇痛效果。[16]少腹逐瘀汤的临床治疗有效率高，这些临床和实验研究为少腹逐瘀汤治疗妇科寒凝血瘀证提供了可靠的药理依据。

2.3 当归四逆汤 当归四逆汤源于《伤寒论》，温经散寒，养血通脉，适用于血虚寒凝兼内有久寒者，药物组成包括：当归、桂枝、芍药、细辛、通草、甘草、大枣。全方温而不燥、补而不滞，故瘀滞可消，瘀消痛止。祝氏[17]的临床研究结果表明，当归四逆汤治疗寒凝血瘀型EMs与口服孕三烯酮相比疗效显著，且当归四逆汤可通过降低内异症患者卵巢癌标志物、炎症因子以及雌孕激素水平，促进病灶的逐渐缩小而治疗EMs。李氏[18]的临床观察研究表明，当归四逆汤加减治疗寒凝血瘀证EMs的临床疗效确切，可有效降低患者血清炎症因子水平并改善生殖激素指标。石氏等[19]观察耳穴压豆法合当归四逆汤加味治疗寒凝血瘀型闭经的临床疗效确切，有效率较高，可有效改善血瘀症状。

2.4 其他方 张氏[20]的临床研究通过观察血府逐瘀汤联合外用复方维甲酸霜治疗黄褐斑伴月经不调的临床效果。结果表明血府逐瘀汤联合外用复方维甲酸霜治疗黄褐斑伴月经不调的临床效果显著，有活血、养血和行气功能。巩氏[21]报道了采用四合汤治疗原发性痛经的疗效观察，结果说明，通过祛寒止痛、调和脾胃可有效治疗原发性痛经，符合“同病异治、异病同治”的治疗原则。李氏等[22]的临床观察表明，温经化瘀止痛汤治疗寒凝血瘀证原发性痛经的干预作用机理，可能与其调节子宫平滑肌收缩，降低子宫内膜与血中的前列腺素含量密切相关。

2.5 自拟方 刘氏等[23]的临床研究结果显示，自拟化癥止痛汤总有效率为95.1%，化癥止痛汤温经散寒，化瘀消癓，可通过有效缓解患者症状体征、改善前列腺素水平与血液流变学状态、调节性激素水平等作用治疗痛经。刘氏[24]运用自拟桂莪棱乌汤治疗43例子宫内膜异位症寒凝血瘀型患者，可有效改善子宫内膜异位症患者的痛经、月经不调及伴随症状，缩小卵巢巧克力囊肿体积。任氏[25]的临床试验研究显示，自拟温宫止痛方治疗寒凝血瘀型子宫腺肌病痛经的总有效率颇高，不仅明显改善患者经行腹痛、非经期下腹痛、性交痛、经期推迟等症状，且经药理研究和临床研究发现，温宫止痛方还可通过改善血液流变学、解痉及调节肌体免疫等发挥治疗寒凝血瘀型子宫腺肌病的作用。

3 中药治疗妇科寒凝血瘀证的机理研究

目前，对于妇科寒凝血瘀证可能的病理机制，主要集中在血液流变性、免疫炎症反应、内分泌功能、血管内皮功能，和细胞凋亡、组织乏氧、细胞代谢等方面进行研究，且活血调经中药治疗妇科寒凝血瘀证的机理也与这些方面关系密切。

3.1 改善血供 研究显示，活血调经中药可通过调节血管舒-缩功能、改善血流动力学紊乱、血液流变学异常，和血管内皮细胞功能障碍等作用，有效治疗妇科寒凝血瘀证。王氏等[11]的临床研究结果显示，经温经汤治疗，月经病实寒证患者的卵巢及子宫动脉血流参数得到改善，收缩期峰值流速(PSV)显著升高，而阻力指数(RI)和搏动指数(PI)显著降低，说明温经汤可丰富卵巢和子宫的血流信号、增加血流灌注，有利于发挥盆腔生殖器官的正常生理功能。刘氏[26]的实验研究结果表明，痛愈舒颗粒不仅能使EMs异位内膜萎缩、退化，而且在改善EMs大鼠寒凝血瘀证候表征、血液流变学及凝血功能等效果显著，可通过调整血流状态而有效抑制寒凝血瘀型EMs的发生、发展。成氏等[5]发现在桃红四物汤干预大鼠卵巢组织匀浆中的血管收缩因子内皮素-1(ET-1)和血管紧张素-Ⅱ(Ang-2)的活性降低，血管舒张因子一氧化氮(NO)、降钙素基因相关肽(CGRP)的活性升高；说明桃红四物汤通过调节卵巢血管舒-缩因子的活性，改善卵巢的血液供应，从而促进卵巢发育，达到治疗的目的。此外，成氏等[27]还发现，加减温经汤可升高寒凝血瘀大鼠的血红素氧合酶/一氧化碳(HO/CO)的活性，提高卵巢组织中血管内皮生长因子(VEGF)的表达，可见，采用加减温经汤治疗寒凝血瘀妇科疾病，有利于HO/CO系统与血管舒-缩因子活性的平衡，从而调节血管功能，改善局部血供和卵巢的功能。

3.2 保护血管内皮细胞 活血调经中药不仅通过影响血管舒-缩因子的活性而改善血管内皮细胞的功能障碍，还可通过降低血管内皮细胞黏附分子的分泌，反映血管内皮细胞功能改善的程度。宋氏[28]的临床研究结果表明，月经病寒凝血瘀证患者经加减温经汤治疗后，血清中细胞间黏附分子-1(SICAM-1)、可溶性血管细胞黏附分子-1(SVCAM-1)、可溶性E-选择素(SE-selection)均显著降低，证实加减温经汤有改善血管内皮细胞功能损伤的作用。嵇氏等[29]的研究表明活血化瘀类中药如川芎和丹参的单体成分川芎嗪和丹参酮2A，均可增强细胞内抗氧化酶SOD(超氧化物歧化酶)、谷胱甘肽过氧化物酶的活性和一氧化氮eNOS-NO功能，改善内皮细胞氧化应激状态、以及内皮细胞迁移和黏附功能，从而起到血管内皮细胞的保护作用。

3.3 平衡免疫反应 李氏[30]的研究显示，桃红四物汤和加减温经汤均可通过免疫调节作用，纠正细胞因子失衡状态，从而改善寒凝血瘀证大鼠的生殖内分泌功能。其机制与抑制卵巢组织和血清中炎症反应通路的关键因子—核因子κB(NF-κB)的过度激活，降低寒凝血瘀大鼠卵巢组织中促炎细胞因子白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达密切相关，最终达到加强卵泡对促性腺激素的反应性和促进卵泡的发育和甾体激素的生成的目的。 叶氏等[31]证实了温经化瘀汤通过免疫调节作用，增加血清中抑炎因子IL-2、降低促炎因子IL-6的含量，从而发挥治疗寒凝血瘀证慢性盆腔炎的作用。此外，通络汤亦可通过调节盆腔炎性疾病后遗症寒凝血瘀型患者促炎因子和抑炎因子的平衡，即提高患者IL-2、降低促炎因子单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)及降低 D-二聚体(D-D)水平，从而降低患者高凝状态，促进子宫、卵巢动脉血流。

3.4 纠正乏氧 王氏[7]的研究表明，温经汤可通过调整妇科实寒证模型大鼠子宫组织局部乏氧状态，即降低子宫组织中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)mRNA及蛋白表达，改善局部组织细胞缺氧情况的同时，还可进一步增加血管新生，以增加组织局部血流，缓解局部血管收缩，维持子宫正常的生理功能。

3.5 调节生殖-内分泌 王氏等[32]通过观察常用温热性活血化瘀中药“姜黄、川芎、红花、延胡索、乳香”对寒凝血瘀证大鼠血清内分泌激素及5-羟色胺(5-HT) 、去甲肾上腺素(NE) 的影响，发现其对寒凝血瘀证模型大鼠血清T3、T4、NE 及P等均有调控作用。故促进肌体甲状腺-性腺轴或增强生殖内分泌功能可能是温热性活血化瘀中药防治寒性血瘀证的药效学机制。刘氏等[4]的研究结果证实，加减温经汤可引起寒凝血瘀模型大鼠的血清中的生殖激素如P、E2 、T、FSH和LH等明显升高。

3.6 镇痛 史氏[33]的实验研究结果表明，妇科痛经丸治疗寒凝血瘀证型原发性痛经可能是通过降低寒凝血瘀证痛经模型大鼠子宫内膜中组织中的前列腺素PGF2α的含量和PGF2α/PGE2的比值，进而抑制大鼠子宫痉挛发挥镇痛作用，减少痛经大鼠的扭体反应次数。此外临床观察表明，痛经寒凝血瘀证患者经妇科痛经丸的治疗，症状明显改善。马氏等[34]的研究探讨温经化瘀止痛法香延止痛方对寒凝血瘀证原发性痛经大鼠的止痛作用机制，可能与其调控寒凝血瘀证痛经大鼠血清中前列腺素、E2含量以及 TXB2与6-Keto-PGF1α比值有关。杜氏等[35]的研究表明，温经汤可改善寒凝血瘀证患者血清中致痛物质5-HT及镇痛物质β-内啡肽(β-EP)的表达失衡，降低去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、组织胺及前列腺素F2α(PGF2α)等血管活性物质的表达，从而缓解妇科寒凝血瘀证患者由于子宫痉挛、缺血、缺氧引起的下腹部疼痛等症状。

3.7 修复氧化应激损伤 徐氏等[36]研究表明，经加减温经汤治疗后，寒凝血瘀证模型大鼠的总胆红素(TBIL)、总抗氧化能力(T-AOC)，超氧化物歧化酶(SOD) 、丙二醛(MDA)均有不同程度的增高，说明加减温经汤可通过改善局部卵巢组织的氧化损伤状态而恢复卵巢的功能，达到治疗寒凝血瘀型妇科疾病的目的。杨氏[37]的研究通过观察活血化瘀汤联合腹腔镜治疗轻型子宫内膜异位症患者氧化应激状态的影响，表明活血化瘀汤联合腹腔镜可降低血清中活性氧簇(ROS)的水平而升高SOD和维生素E；又同时通过降低花生四烯酸产生的脂质过氧化特异性产物人8异前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)，升高重要的过氧化物分解酶—谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)，从而纠正氧化应激状态，提高肌体抗氧化能力，改善EMs临床症状，提高妊娠率。

3.8 促进细胞凋亡 余氏等[38]的研究通过SP法定量检测异位内膜Bcl-2蛋白，探讨活血化瘀中药对子宫内膜异位症(EMT)模型大鼠异位内膜组织细胞凋亡的影响，结果表明活血化瘀中药复方——蒲黄、灵脂、三棱、莪术、延胡索组成可促进异位内膜组织的细胞凋亡，抑制异位组织增殖，为临床用药提供实验依据。徐氏等[39]研究表明活血化瘀中药能促进EMs异位组织消退，异位子宫内膜上皮及腺上皮细胞的凋亡指数增加，能促进异位内膜细胞凋亡，可能与其增强巨噬细胞活性密切相关。

3.9 调节肌体代谢 马氏[40]的实验研究通过给予大鼠寒热中药，不仅检测大鼠的摄入能、消化能、代谢能等，血浆中T3、T4、TRH的含量等，并且检测肝组织ATP酶和琥珀酸脱氢酶(SDH)活力。结果显示，热性药物附子、干姜可以显著升高大鼠血浆甲状腺激素、TRH、的水平，增加肌体摄入能、消化能、可代谢能，提高ATP和SDH的活力。李氏等[41]的研究表明应用温热中药附子、干姜、肉桂可明显改善寒证模型大鼠肝线粒体内脂肪酸的β-氧化受阻情况，且通过增加蛋白质合成和类固醇激素的分泌使糖、脂代谢增强，以活跃肌体的能量代谢。李氏[42]采用代谢组学方法探讨桃红四物汤的活血化瘀机制，发现桃红四物汤可通过调节血瘀模型大鼠尿液中半胱氨酸、苯丙氨酸代谢及酪氨酸代谢，或调节血浆中花生四烯酸代谢、三羧酸循环及谷氨酸和谷氨酰胺代谢而发挥活血的作用。

4 结语和展望

综上所述，寒凝血瘀证是临床妇科疾病的重要证型之一，故研究妇科寒凝血瘀证的特征和形成机理在妇科领域具有重要的意义，有利于丰富和发展中医病因学的理论。寒客冲任、血为寒凝、冲任瘀阻是妇科寒凝血瘀证的重要病机，对应采用活血化瘀中药进行治疗，不仅在临床上常用，而且疗效较为满意。近年来，活血化瘀中药治疗妇科寒凝血瘀证的机制研究逐渐增多，虽有逐步深入的中药单体、中药复方的机理研究结果，但尚缺乏系统性和规范化的研究体系。如何将中药药理学和分子生物学机制有机结合，是我们下一步所要探索的方向，有利于中医药在世界范围内的科学理论和实践的认可，发挥传统中医药治疗疾病的优势和特长。