BK通道在神经系统中调控作用的研究进展

李珍仪，张玉姣

(新乡医学院 心理学院，河南 新乡 453003)

大电导钙激活电压依赖性的钾离子通道(large conductance calcium activated voltage-dependent potassium channel，BKCa，BK，KCa1.1，KCNMA1，Slo1)在所有K+选择性通道中具有最大的单通道电导，能通过膜的去极化或细胞内Ca2+的升高而激活。BK通道可以参与神经递质的释放[1]，另一方面通过参与细胞动作电位复极化，形成后超极化电位，从而介导细胞兴奋性[2]。在细胞膜去极化过程中，Ca2+进入胞内，在去极化和胞内钙浓度较高的双重条件下，BK通道被激活，形成细胞动作电位的后超极化电位，使电压依赖的钙通道关闭，抑制Ca2+进入细胞，对胞内钙水平起到负反馈的作用[3]。因此，BK通道是神经系统活动中重要的参与者之一。BK通道在中枢神经系统中广泛分布于嗅球、海马、皮层、丘脑等部位，其表达与癫痫、脑缺血、精神分裂症、认知功能障碍等中枢神经系统疾病发生密切相关。本文结合BK通道对神经细胞及神经系统疾病的调控，论述BK通道在神经系统中的重要作用。

1 中枢神经系统中BK通道的定位表达

1.1 α亚基BK通道的核心孔道是由α亚基组成的四聚体。α亚基广泛分布于哺乳动物的中枢神经系统中。在皮层和海马区，BK通道α亚基更多地表达在谷氨酸能突触上，其海马锥体神经元上α亚基存在于突触前膜和树突棘头部，这与谷氨酸突触的突触后膜特化相关[4-5]。在小脑的蒲肯野细胞中，BK通道α亚基定位在胞体和突触外的树突轴和树突棘，而不存在于突触后致密物质中[6]。在小脑区，α亚基更多地表达在γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能神经末梢[4]。

1.2 β和γ辅助亚基在中枢神经系统，BK通道的辅助亚基与α亚基共表达，通过改变通道 Ca2+、电压和毒素敏感性或赋予其激活、去激活等动力学特性以增加通道的多样性。BK通道β1亚基主要在平滑肌细胞中大量表达，而β2亚基主要在内分泌组织中检测到[7]。β4亚基在中枢神经系统组织(包括脊椎神经)中呈高特异性表达[7-8]。在CA3神经元中，β4的表达水平几乎高于啮齿动物中枢神经系统中的任何神经元[9]。β3亚基在中枢神经系统的表现并不突出[7]。BK通道γ3亚基在脑中选择性密集，而γ1和γ4亚基在脑中表达较低，γ2亚基基本上不存在于脑组织中[10]。在脑动脉肌细胞中，γ1亚基调节BK通道电压和Ca2+敏感性，有助于降低肌源性张力，促进血管舒张[11]。

2 中枢神经系统中BK通道对神经元的调节作用

2.1 调节神经放电在中枢神经系统中，BK通道通过调节细胞兴奋性促进动作电位复极化和尖峰频率相适应。在动作电位(action potential，AP)中，BK通道在膜去极化过程中被缓慢激活，通过向外的K+电流建立快速后超极化电位(fast after hyperpolarization potential, fAHP)，使膜电位更负、更慢地回到基线[12]。去极化后膜电位达到正常静息电位造成的延迟可导致AP间隔的增加。通过形成动作电位，BK通道对神经元放电产生强大的控制作用[13]。另一方面，BK通道影响AP波形及其发射频率。在第5层锥体神经元中，BK通道在高频放电过程中抑制了AP的反向传播，增加了树突生成的阈值[14]，限制了Ca2+的峰值。因此，在神经元中，其他电流和细胞特异性因子调节BK通道可能有助于AP的复极化或AHP阶段，从而参与神经放电的调节。

2.2 控制神经递质的释放BK通道是突触前终末释放神经递质的重要组成部分。在动作电位过程中，通过膜去极化和细胞内Ca2+水平升高而激活，导致K+电导增大，进而使膜超极化[15]，关闭Ca2+通道，从而实现神经元兴奋性和Ca2+信号传导的负反馈调节[16]。神经递质的释放是由动作电位和通过突触前电压敏感钙通道(voltage sensitive calcium channel，VSCC)产生的Ca2+进入触发的。BK通道与VSCC共定位并通过膜去极化以及胞质游离Ca2+的升高而被激活，因此，BK通道是神经递质释放的关键负调节因子。通过这种负反馈机制，BK通道调节细胞膜兴奋性和细胞内Ca2+信号。在海马切片培养中，由BK通道阻断剂Iberiotoxin或Paxilline阻断BK通道后增加了CA3锥体神经元突触间谷氨酸释放的可能性，表现为自发的兴奋性突触后电流(excitatory postsynaptic current，EPSC)的频率增加，诱发EPSC的振幅增加[17]。BK通道活性的增加会影响动作电位持续时间并减少突触前谷氨酸的释放，研究发现RimBP2可以在突触前末端定位BK通道，并使其发挥适当的突触前释放功能[18]。阻断BK通道能够增强突触前神经末梢谷氨酸神经递质的释放，但是BK通道的抑制并不影响大脑皮层、海马、小脑GABA的释放和皮质、海马和下丘脑以及去甲肾上腺素的释放，提示突触前BK通道对各种神经递质的释放有不同的调节作用[19]。此外，BK通道与电压激活钙通道Cav2.3相互作用和功能偶联，提示这两个通道在海马兴奋性的形成和信息处理中发挥协同作用[20]。因此，BK通道有选择地调节兴奋性传播，在抑制神经递质释放并防止过度兴奋方面发挥重要作用。

3 BK通道对神经系统疾病的调节作用

3.1 癫痫癫痫是一种慢性疾病，神经兴奋过度和过度同步会产生异常的脑电活动，从而导致意识丧失，肢体僵硬、抽搐或弛缓症。许多研究表明，BK通道过度兴奋可以增加神经元兴奋性。在癫痫发作后，BKα和β4亚单位之间的联系减弱，导致β4表达下调，DG区神经元兴奋性活动增加[21]。另一方面，基因敲除β4后引发的由AP触发的BK通道电流，与小鼠的放电活动增强和自发性癫痫发作相关[22]。在小鼠躯体感觉皮层的2/3锥体神经元，通过GABAA受体拮抗剂Picrotoxin诱导的癫痫发作中，BK通道电流增加了5倍[23]。在癫痫发作时神经元大量超活化的过程中，BK通道可能作为一个负反馈系统，通过抵消兴奋性损伤来保护神经元[12]。由GABAA受体拮抗剂Picrotoxin和Pentylenetetrazole诱发的癫痫发作中阻断BK通道后具有良好的抗惊厥效应，而在其诱发癫痫发作24 h后的药物作用尤为显著[24]。这种诱发的癫痫导致新皮质锥体神经元的BK通道功能增强[23]，其增强与体外自发放电活动增加有关。因此，在药物诱导癫痫发作中通过BK通道阻断剂的应用可能使放电活动回归至控制水平，并阻止体内癫痫活动的发生[24]。齿状回颗粒细胞(dentate gyrus granule cell，GCs)在海马癫痫的发生过程中起着重要的作用，在癫痫发作后24 h，GCs反应增加，APs的持续时间缩短，fAHP的幅度增大，这与BK通道活性的增强相一致，应用BK通道阻断剂Paxilline和Iberiotoxin，可逆转Pilocarpine诱导GCs癫痫电生理特性的变化[25]。

3.2 脑缺血在血管系统中，BK通道在健康动脉血管壁中的平滑肌细胞(smooth muscle cell，SMC)中表达，在调节肌源性反应中起关键作用。细胞内的赖氨酸受体介导的Ca2+激活BK通道对SMC膜电位产生超极化影响，从而降低电压依赖性Ca2+通道的活性，限制Ca2+内流，促进SMC血管舒张功能[26]。过量的Ca2+流入细胞是缺血性脑卒中的主要病理生理机制之一。BK通道通过细胞膜去极化或细胞内Ca2+的增加而被激活，其激活可以防止过度的Ca2+积累和异常的谷氨酸释放[27-28]。因此，BK通道可以作为保护缺血性脑卒中的靶点之一[29]。大量证据表明，BK通道对缺血性脑卒中具有神经保护作用，例如在大鼠缺血性脑卒中模型中，应用BK通道开放剂后大脑中动脉阻塞大鼠皮层梗死体积的减少[30-31]，同时BK通道参与乙醇介导的I/R效应，发挥其神经保护机制[32]。另一方面缺血损伤时阻断BK通道可能会促进细胞膜去极化，从而使N-甲基-D-天冬氨酸受体相关通道激活，引发兴奋性毒性的产生[33]。这进一步提示了BK通道活性在神经保护中的作用。

3.3 精神分裂症精神分裂症(schizophrenia，SZ)是一种常见的严重精神疾病。有研究发现，多巴胺、5-HT和GABA在内的神经递质与SZ病因和病理有关[34]。证据表明，钙激活钾大电导通道，即BK通道，可能与SZ有关[35]。BK通道是一类离子通道，在调节神经元兴奋性和递质释放方面起着重要作用[36]。在临床治疗中常用的抗精神病药在中枢神经元的传导过程中起到调节作用。研究表明，钾通道开放剂二氮嗪可能是一种有效治疗精神分裂症佐剂的药物[37]。另外，雌激素调节BK通道活性和多巴胺能D2受体，具有抗精神病作用[38]。因此，BK通道可能在SZ中发挥作用，而那些能够靶向BK通道功能或其表达的药物可能有助于SZ的治疗。

3.4 认知障碍与BK通道相关的另一种精神障碍为认知障碍。BK通道在中枢神经系统中广泛存在，尤其在海马中高度表达。用Paxilline阻断BK通道介导的fAHP，可在体外增加诱发的触发频率，在体内增加自发的锥体神经元活动，这些都与学习密切相关。BK通道被阻断可导致大鼠在眨眼调节过程中海马依赖性学习功能受损[39]。BK通道在小脑中大量表达，其功能的缺失导致小脑共济性失调，伴有肌肉震颤、步态异常及运动协调障碍[40]。研究发现，Thalidomide引起的认知功能障碍中BK通道功能亢进，而阻断BK通道后认知功能得到修复[41]。BK通道缺陷与智力迟滞、自闭症和精神分裂症有关。脉前抑制障碍是这些精神障碍的常见症状之一。在介导前脉冲抑制学习的机制中，BK通道起着至关重要的作用[42]。另一方面BK通道阻断剂 Paxilline可改善crbn KO小鼠空间记忆的缺陷[43]。因此，BK通道在关联学习机制方面起关键作用，未来BK通道可以成为开发用于增强认知功能的关键靶点。

4 结语

在中枢神经系统中，BK通道可以影响动作电位的形状、频率和传播以及突触前末梢神经递质的释放；也能直接影响基因的表达转录和神经元形态结构。BK通道不仅直接作用于神经元的调节，还控制神经元中Ca2+依赖性变化，例如激酶活化，基因转录和突触可塑性。因此，BK通道在神经活动中扮演着重要的角色。另一方面，BK通道在神经系统中的病理意义也十分广泛，越来越多的研究证实BK通道参与了多种疾病的发生与演变，未来应从不同的机制和不同的方向来分析和研究其作用机制，从而为生理基础研究和临床应用提供更多的思路与依据。