阿托品防治儿童青少年近视的研究进展

刘祥 宋姗姗 路雪婧

西医关于近视(Myopia)的概念起源于公元前350年[1]，中医早在《史记》中即有近视相关概念的记载[2]。国际近视研究学会(IMI)对近视的定义：近视是一种屈光不正，当眼睛调节放松时，平行于光轴进入眼睛的光线被聚焦在视网膜前。这通常是由于眼球前后径过长，也可能是由角膜过度弯曲和(或)晶状体屈光力增加造成的[3]。2018年人民日报报道我国近视人数已超4.5亿[4]，2019年，据国家卫健委发布的数据显示，2018年全国儿童青少年总体近视率为53.6%，其中小学生为36.0%[5]。预计到2050年，将有一半的世界人口会成为近视患者，近10%世界人口为高度近视患者，由于高度近视人数的倍增，近视将成为全球永久性失明的主要原因[6]。因此，防治儿童青少年近视，避免近视的发生甚至发展成为高度近视，减少视网膜脱离、脉络膜新生血管、青光眼等并发症的发生，使儿童青少年拥有高质量的生活，需要我们积极去探索安全且有效的方法。

近视的发生发展主要与遗传及环境等因素相关，但其相关机制仍不明确[7-8]。目前防控近视的主要手段为：光学矫正、药理学、环境(行为)和外科手术[3]，中医的一些手段例如：中药、针灸等也有在临床应用[9-10]。其中，使用药物干预控制近视是目前最有效的[11]。阿托品是目前最受关注的药物。

1 临床研究

近视具有复杂性、发育性、微观性、隐匿性、进行性、退行性、终身性的特点[12]。在近视已成为全球公共卫生问题的严峻情况下，随着对近视更深入的认识，早在上世纪八十年代，已有了阿托品控制儿童青少年近视进展的随机对照试验(RCT)[3]。

1.1 低浓度阿托品临床研究

新加坡的大规模临床试验，即ATOM1和ATOM2，其研究结果显示1.0%、0.5%、0.1%、0.01%四种浓度的阿托品对近视进展分别有不程度的减少，研究者认为，0.01%的阿托品能在疗效和副反应中达到平衡，从而推荐使用0.01%的阿托品作为防治儿童青少年近视的药物[13]。但由于研究缺乏安慰剂对照组，低浓度阿托品用于临床受到限制。为了证实低浓度阿托品的疗效，此后国内外也进行了一些低浓度阿托品的临床研究和循证医学研究，证实低浓度阿托品在不同种族的儿童青少年的近视防治中是有效的并且具有良好的安全性的[14-25]，在印度孟买使用0.01%阿托品防治儿童青少年单纯性近视已成为一个共识[25]。其中香港的低浓度阿托品对近视进展的研究(LAMP)，为一双盲RCT试验，预计五年完成，目前其第二阶段的报告显示在研究中的三个浓度(0.05%、0.025%、0.01%)的阿托品中，较高浓度的0.05%低浓度阿托品最有效，且其治疗效果是0.01%阿托品的两倍，当然其安全性及停药后的近视反弹等现象仍需要研究进一步的报告[20]。

1.2 高浓度阿托品临床研究

即使ATOM系列研究结果因阿托品的不良反应，不推荐使用1%阿托品应用于临床，但鉴于其有效性，仍有相关临床研究[26-28]。其中云南省的评价局部使用1%阿托品控制近视的随机对照研究，为期四年，研究者认为较低浓度阿托品并不能有效预防近视发展，因此，研究者通过改良1%阿托品使用方案以期达到延缓近视的发展的研究目的。研究结果表明通过调整阿托品的使用频次，使阿托品的眩光、视物模糊等副作用极大减少，且采用渐进的停药方式，从而没有出现停药后的反弹。表明运用改良1%阿托品方案控制儿童青少年近视也是可行的[28]。

1.3 其他相关临床研究

基于阿托品防治近视的有效性，也有一部分不同浓度阿托品联合其他治疗方式防治儿童青少年近视的临床研究，且联合应用能达到更好的作用[29-36]。也有研究显示单纯使用阿托品防治近视的效果与单纯进行户外活动或使用角膜塑形镜防治近视的效果无明显差别[37-38]。

2 机制研究

对阿托品防治近视机制的研究主要为动物实验及体外实验，其中动物实验主要用雏鸡、小鼠、树鼩、豚鼠、兔等动物建立近视模型，共有两种模型：形觉剥夺性近视(FDM)和离焦诱导性近视(LIM)。

2.1 阿托品作用部位

在动物模型中，阿托品能在除晶状体以外的所有其他组织，即角膜、结膜、巩膜、房水、虹膜、睫状体、玻璃体和视网膜中检测到[39]。最开始认为，阿托品是通过缓解睫状肌的调节张力从而达到控制近视的作用，但动物实验证实阿托品抑制近视的机制与调节性机制的关系不大[40]。在近视的病因深入研究的背景下，发现阿托品在调节这些生物学机制中的主要作用靶点为视网膜和巩膜[11]。

2.2 阿托品的相关作用因子

抗胆碱能药物是一类能阻断乙酰胆碱在副交感神经和平滑肌结构上的毒蕈碱受体(MRS)的作用的药物。乙酰胆碱在视网膜发育中起着重要作用，并调节眼睛的生长。阿托品(Atropine)作为一种抗胆碱药，为M-受体阻断剂，是可逆的竞争性拮抗剂，它对MRS的五个亚型(MR1-MR5)都具有亲和力，因此认为其主要通过MRS发挥其近视保护作用[11]。多巴胺(dopamine，DA)在近视发生和发展过程中有重要的作用，研究表明，DA在动物近视模型中水平会下降，注射DA受体激动剂可以抑制实验性近视的发展，阿托品可以刺激动物近视模型中DA的释放，提示阿托品有可能是通过DA发挥近视抑制作用[40]。Carr等[41]的体外实验和Ute等[42]的动物实验发现阿托品可通过α2A-肾上腺素能受体(α2A-ADR)刺激多巴胺的释放，表明阿托品抑制近视的作用可能是通过α2A-ADR。另外也有实验室数据表明γ-氨基丁酸(GABA)、ZENK/EGR-1蛋白、一氧化氮(NO)、巩膜Ⅰ型胶原蛋白与阿托品抑制近视相关[40]。

3 小结

局部应用阿托品有明显的不良反应，如眩光、调节能力下降、模糊及过敏反应等，且在临床试验中有近视反弹的现象，并且这些副作用似乎是浓度依赖性的[3]。目前研究表明，阿托品抑制近视可能不是通过单一部位/途径发挥作用的，仅有一个初步认识，其作用确切部位及机制仍需要进一步的研究以明确。另外目前的研究仍不能明确哪种浓度阿托品对防治儿童青少年近视更有效，当前全球的研究热点仍在低浓度阿托品，有多项的低浓度阿托品的不同浓度(从0.005%到0.05%)的注册临床试验[43-45]。阿托品作为目前最有效的防治近视的药物，是否可以在低浓度中找到最具有疗效和安全性的浓度，在高浓度中找到最合适的治疗方案，或者仅将阿托品作为一个辅助疗法，依靠其他的手段如养成良好的用眼习惯、光学矫正等来防治儿童青少年近视。