儿童原发性肾病综合征合并可逆性后部脑病综合征1例报告并文献复习

王芳

(周口市妇幼保健院 儿科，河南 周口 466000)

可逆性后部脑病综合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)是儿童原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome，PNS)诊治过程中出现最严重的并发症之一[1]。临床特点包括癫痫、意识障碍、皮质盲、心理功能改变，常伴有高血压。神经影像学检查可见大脑后部(以顶、枕叶为主)白质血管源性水肿，多数病情可逆，预后较好，若早期不能诊断，可造成神经细胞不可逆性死亡。现将周口市妇幼保健院儿科收住的1例儿童PNS合并PRES的病例报告如下。

1 临床资料

患儿，男，8岁，主因“确诊原发性肾病综合征2 a余，拟行肾脏穿刺活检术”于2019年4月8日收住入院。患儿于入院前2 a诊断为PNS住院治疗，足量口服强的松治疗2周，尿蛋白转阴出院，院外继续口服，强的松30 mg(2 mg·kg-1)，每日2次，并逐渐减量至10 mg，隔日口服，期间尿蛋白持续阴性。入院前4个月，患儿出现颜面部浮肿，复查尿常规示：蛋白(+++)，经重新调整强的松口服剂量(强的松30 mg，每日2次)治疗后，尿蛋白转阴。2个月前于减量治疗中(强的松50 mg，每日1次)发现尿蛋白(++)，就诊于周口市妇幼保健院儿科，调整强的松30 mg，每日2次，并给予保护肾功能、保护胃黏膜等综合治疗后，尿蛋白转阴出院。院外继续口服泼尼松30 mg，每日2次，于本次入院前10 d减量至60 mg，隔日1次，患儿再次出现双侧眼睑水肿，尿中泡沫增多，复查尿常规示：蛋白(+++)。

入院查体及检查：体温36.5 ℃，心率90次·min-1，呼吸24次·min-1，血压95/62 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，体质量30 kg。神志清楚，精神可。双侧眼睑轻度水肿，咽部略充血。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。腹部平坦，质软，肝、脾肋下未触及，移动性浊音阴性，双肾区叩击痛阴性，肠鸣音每分钟4次。双下肢无水肿。入院诊断为PNS(激素依赖型)。入院查血常规示：白细胞为14.37×109L-1，中性粒细胞百分比为67.3%，淋巴细胞百分比25.7%，红细胞5.29×1012L-1，血红蛋白为162 g·L-1，血小板为251×109L-1。尿常规示：尿潜血(+)，红细胞12/HP，尿蛋白(+++)。血生化示：总蛋白为38.83 g·L-1，白蛋白为23.5 g·L-1，球蛋白为15.3 g·L-1，尿素氮为3.8 mmol·L-1，肌酐为41 μmol·L-1，总胆固醇为9.81 mmol·L-1，甘油三酯为3.6 mmol·L-1。24小时尿蛋白定量2.63 g(约89.1 mg·kg-1)。凝血功能检查正常。心电图示：窦性心律，正常心电图。

诊治经过：入院完善肾脏穿刺活检术前相关检查，明确无禁忌证，于4月12日在B超引导下行经皮肾脏穿刺活检术，过程顺利，术后监测血压波动于115～102/76～60 mm Hg。肾脏穿刺活检术后第1天患儿突然出现头痛，随后抽搐，当时测体温为36.7 ℃，血压为145/92 mm Hg。急查血清电解质示：钠离子为117 mmol·L-1，钾离子为3.1 mmol·L-1，钙离子为1.0 mmol·L-1。头颅CT提示：双侧额、枕、顶叶多发低密度影。眼底检查示：视盘边界清楚，色淡红，C/D=0.5，血管走形正常，未见出血及渗出，黄斑光反射清。给予吸氧、镇静、补充电解质治疗，患儿抽搐缓解，但仍自诉头痛明显，监测血压波动于135～148/88～106 mm Hg，于抽搐当天转入儿童重症监护病房，给予降颅压，降血压及维持内环境平衡等治疗，患儿再无抽搐，复查血清电解质正常，监测血压波动于145～156/90～110 mm Hg，患儿出现意识障碍，格拉斯哥昏迷评分为9分，全身水肿渐加重，尿量进行性减少，血压持续性升高，动态脑电图示：中、重度异常脑电图。凝血功能示：抗凝血酶-Ⅲ68%，凝血酶原时间8.9 s，纤维蛋白原含量4.26 g·L-1，部分凝血酶时间36.6 s，凝血酶时间11.7 s，D-二聚体(D-D)2.33 μg·mL-1，纤维蛋白降解产物(FDP)16 μg·mL-1。动态监测肾功能最高示：尿素氮为29.73 mmol·L-1，肌酐338 μmol·L-1，向家属告知病情，征得患儿家属同意后，于入院第11天开始行第1次连续性静-静脉血液滤过治疗，共5次，同时予以降血压、降颅压、利尿等治疗，患儿神志转清，浮肿较前明显减轻，尿量逐渐增多，血压维持稳定，复查肾功能示：尿素氮7.37 mmol·L-1，肌酐42 μmol·L-1。患儿病情稳定后查头颅核磁提示：双侧额、顶、枕叶、右侧颞叶皮层及皮层下白质内见斑片状长T1长T2信号，T2-trim呈高信号，DWI明显弥散受限，考虑为PRES。肾脏穿刺光镜病理结果示：肾小球轻微病变，不能排除早期局灶节段肾小球硬化症。遂加用吗替麦考酚酯抑制免疫治疗，患儿尿蛋白转阴出院。出院后2周肾脏穿刺电镜病理结果示：(1)肾小球轻微病变，不能排除早期局灶节段肾小球硬化症；(2)肾小管水肿明显。出院随访，患儿血压维持稳定，多次复查尿常规正常，继续随访中。

2 讨论

肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是儿童肾脏疾病中较为常见的疾病之一，部分患儿病程迁延、容易反复，严重影响儿童的身体及心理健康。按病因可分为原发性、继发性和先天性3种类型，其中PNS为儿童NS最常见的类型，约占儿童时期NS的90%。目前国际上多沿用依糖皮质激素效应分型：(1)激素敏感型，以泼尼松足量治疗≤4周，尿蛋白转阴者。(2)激素耐药型，足量治疗>4周，尿蛋白仍阳性者。(3)激素依赖型NS，对激素敏感，连续2次减量或停药2周内复发者。PNS可呈多种病理类型的改变，其中以微小病变占大多数。就临床和病理的相关而言[2]，微小病变者激素初治敏感93%，预后很好，非微小病变者对激素常常不敏感，其中局灶节段硬化者激素初治敏感25%，15 a病死率为50%。本例患儿确诊为PNS 2 a余，初始对激素敏感，连续2次减量时均发生复发，临床符合激素依赖型特征，根据肾脏穿刺病理结果予以口服激素联合吗替麦考酚酯治疗，疗效显著，出院后多次复查尿常规正常。

5%的微小病变型肾病可并发急性肾损伤，针对本例患儿合并急性肾损伤的原因主要考虑以下两方面。一方面由于血浆白蛋白由尿中大量丢失导致低蛋白血症，血浆胶体渗透压降低，引起凝血功能异常，其中，抗凝血酶Ⅲ丢失，而Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ因子和纤维蛋白原增多，使患儿处于高凝状态[3]。NS患儿合并高脂血症，加上长期大量使用激素及利尿剂，使血液浓缩，血液的黏稠度增加，有效血容量不足，肾血流量灌注减少，引起急性肾损伤。另一方面，NS患儿不恰当长期禁用食盐或长期食用不含钠的食盐代用品，过多使用利尿剂及感染、呕吐、腹泻等因素均可致低钠血症。血清钠离子作为构成血浆晶体渗透压的主要离子，出现低钠血症时，血浆晶体渗透压下降，细胞外液中的水分及血浆向细胞内转移，形成细胞内水肿。本例患儿肾脏穿刺病理结果提示肾小管水肿明显，住院期间肾功能快速下降。根据2012年改善全球肾脏病预后组织的临床指南，符合以下情况之一者即可诊断为急性肾损伤：(1)48 h内Scr升高≥26.5 μmol·L-1(0.3 mg·dL-1)；(2)Scr升高超过基础值的1.5倍及以上，且明确或经推断上述情况发生在7 d之内；(3)每小时尿量减少<0.5 mL·kg-1，且时间持续6 h以上。该患儿入院时肾功能检查正常，入院第6天血肌酐值为222.1 μmol·L-1，升高超过基础值的1.5倍以上，计算肾小球滤过率约为26 mL·min-1·1.73-1m-2(<35 mL·min-1·1.73-1m-2)，为急性肾损伤3期，同时合并有血压升高，进而诱发PRES。

PRES作为一种临床-影像综合征，临床表现与一般神经系统疾病相比，无特异性，主要与其病变的部位有关，临床以癫痫、视物不清、意识障碍为主要表现，经典的神经影像学表现为双侧大脑半球对称性白质可逆性的水肿(尤其是在大脑后部)，最显著的特征就是若能及时诊治，其症状、体征及影像学异常会在短期内迅速逆转，大部分患者可完全恢复，若治疗不及时，则可逆脑病可发展成脑梗塞、脑出血等，从而造成不可逆的脑损伤和遗留后遗症状[4]。

多种病因可引起PRES[5-9]，如原发性或者继发性高血压、肾脏疾病(各种类型肾炎、肾病综合征、各种原因造成的肾功能不全)、自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、过敏性紫癜)、免疫抑制药物(环孢素A、他克莫司)、感染等。对于儿童来说，PRES则是多种疾病的神经系统并发症[10]，多数有严重的基础疾病，如急性淋巴细胞白血病、嗜血细胞综合征、急性肾小球肾炎及相关肾病、继发性高血压、自身免疫性疾病等[11-13]，其中肾脏疾病患儿为儿童PRES发病的高危群体，其主要原因是肾脏疾病时易合并高血压。一项研究显示，22例肾脏疾病的患儿中发生RPES时有59%出现高血压[14]。本例肾脏疾病患儿治疗期间并发急性肾损伤，出现血压升高，影像学检查确诊为PRES，与文献报道一致。

PRES的发病机制尚不明确，考虑与脑血流调节异常有关。目前大多数研究认为，脑组织多灌注是引起PRES的主要发病机制。即血压在短时间内迅速上升，或者波动过大，脑血流量增多，超过了血管的自身调节能力，不能有效的调节大脑血管收缩与舒张，大脑动脉被动性扩张，大量的水分及蛋白在血管外积聚，形成血管源性水肿[15]。PRES的影像学表现提示好发部位为大脑后循环区域，与大脑前循环区域相比，大脑后循环区域交感神经分布较少，血压升高时，不能有效的引起血管反应性的收缩，脑组织灌注增多。但也有少数研究显示，血压升高及升高的程度与PRES的发生与严重性无必然联系[16]。有少数研究认为，PRES的发生与血管内皮损伤有关，机体内内皮素水平升高、代谢毒素及微血栓形成，大脑血管内皮损伤，血管的通透性改变，大量的水和蛋白质漏出至组织间隙。这一观点表明了，无高血压或仅有轻度血压增高者PRES的发病机制。NS患儿若合并急性肾损伤，体内毒素累积，可导致内皮功能紊乱，使用免疫抑制剂损伤血管内皮，内皮细胞受到破坏，血管内皮生长因子水平在短时间内增加[17]，增加其通透性，继而引起血管性的水肿。总之，在肾病综合征合并PRES的发病机制中，血压升高、血管内皮受损及毒素累积起了重要作用。

PRES多为急性或亚急性起病，大部分患者伴有不同程度血压升高，临床表现及体征无特异性，主要表现为意识干煸、视物模糊、癫痫发作等。与成人相比，儿童PRES更易出现抽搐，其概率达90%～100%[18]。脑电图检查以弥漫性慢波为主。该病影像学表现为大脑后循环区域脑白质血管源性水肿，多数病灶在双侧顶枕叶呈对称分布。近来有报道发现，大脑非后循环的额叶也可累及，不仅局限于脑白质，脑干、小脑等[19]其他部位均可以累及。病灶在CT上表现为低密度，因病灶显示没有MRI灵敏[20]，为了进一步早期诊断，临床影像学诊断以MRI为主，病灶在T1加权成像呈等信号或略低信号，T2加权成像呈高信号，液体衰减反转复序列呈高信号[21-22]。且影像学改变与疾病严重程度无明显关系。与成人不同的是，部分患儿的病灶在T2加权成像上无高信号表现，仅在FLAIR序列呈现高信号。

PRES的诊断尚无权威指南，目前主要依靠典型的临床特征和影像学表现以及积极治疗后迅速恢复的特点进行综合分析。如果出现以下情况应高度警惕该病的可能：(1)有一定的诱因或者基础疾病，如高血压、系统性红斑狼疮等。(2)特殊用药，应用免疫抑制剂、细胞毒性药物等。(3)出现抽搐、意识改变、视物模糊等神经系统症状和典型的影像学改变。(4)可逆性的病程，积极治疗后可迅速恢复。对于多数肾病综合征儿童，机体呈现高凝状态，当出现抽搐、意识障碍等神经系统症状时，应考虑PRES的可能，但临床仍需和颅内静脉血栓和脑梗死相鉴别。另外当肾病综合征患儿合并肾功能不全时，应与尿毒症引起的神经系统相鉴别。

尽早治疗对PRES的转归起决定性作用，其治疗原则：针对病因治疗、原发病治疗以及对症支持治疗。其中病因治疗是关键，血压升高虽然与疾病的严重性无关，但作为PRES预后不良的因素[23-24]，应早期给予干预。临床使用的降压药物一般有利尿剂、钙通道阻滞剂、ACEI类、ARB类等。一般降压的初始目标为数小时内降低25%[25]，其中尼莫地平作为Ca通道阻滞剂有防止血管痉挛和一定的神经保护作用，对于儿童来说，值得在以后的临床工作中推广。本例患儿在治疗期间并发急性肾损伤，同时合并有高血压，在常规降颅压，降血压，抑制免疫等对症处理的基础上，给予连续性血液净化(continious blood purification，CBP)治疗，取得良好效果。CBP治疗作为目前临床上危急重症的有效治疗手段，临床应用范围在不断的扩大，不仅仅是肾脏领域，已经扩展到非肾脏疾病领域。作为肾脏的替代治疗，CBP通过吸附、弥散、对流、超滤、渗透等原理，能有效的清除水分、溶质、致病的毒素与生物活性物质，调节机体内环境的平衡，对脏器起到保护和支持作用。同时较好维持了患者血流动力学的稳定[26]，对于血流动力学不稳定，有出血倾向者，仍能有效的进行治疗。总之，针对NS患儿，应密切监测血压及肾功能，一旦出现抽搐、意识改变、视物不清，需警惕PRES的可能，尽早行头颅MRI检查以明确诊断，积极治疗可改善预后，必要时可以给予CBP治疗。