独活寄生汤治疗类风湿关节炎药效学及作用机制的研究进展

2020-01-10张鸿婷杜旭郭丹丹唐鹏赵海燕

中医药学报 2020年9期

张鸿婷,杜旭,郭丹丹,唐鹏,赵海燕

(1.黑龙江中医药大学附属第二医院,黑龙江哈尔滨 150001；2.黑龙江省农垦总局总医院,黑龙江哈尔滨 150088)

类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一种慢性全身自身免疫性疾病，以对称关节滑膜炎及关节进行性破坏为主要特征[1]，现代医学对RA的发病机制尚不明确，目前西医治疗药物主要包括糖皮质激素、非甾体抗炎药、慢作用抗风湿药、生物制剂等，长期服用毒性和不良反应较大。中医学中RA属于“痹证”范畴，其发病多由肝肾不足，风寒湿邪痹阻所致。独活寄生汤源于唐代孙思邈的《备急千金要方》，具有祛风湿、止痹痛、益肝肾、补气血之功。临床用于RA的治疗，现将其进展情况总结如下。

1 独活寄生汤治疗类风湿关节炎的药效学观察

1.1 独活寄生汤加减疗效观察

张淑云[2]等以独活寄生汤加减治疗类风湿性关节炎40例，显效14例,有效21例,近期控制16例,无效7例，总有效率为87.9%。梁晶[3]等以独活寄生汤加减治疗类风湿性关节炎40例，痊愈2例,显效15例,有效19例，无效4例,总有效率为90%。向小乾[4]等以独活寄生汤联合西药治疗类风湿关节炎，治疗组显效21例，有效6例，临床缓解10例，无效3例，总有效率92.50%，对照组(西药治疗)显效14例，有效11例，临床缓解5例，无效10例，总有效率75.00%，治疗组疗效优于西药组。此外研究者[5-8]观察独活寄生汤治疗类风湿关节炎的疗效，亦发现治疗组总有效率优于对照组，证实独活寄生汤治疗类风湿关节炎的有效性。

1.2 独活寄生汤联合雷公藤多甙片

吴利群[9]等以独活寄生汤联合雷公藤治疗RA的疗效观察，发现治疗组患者的关节压痛、肿胀、活动障碍指数,晨僵、血沉及C反应蛋白的改善情况明显优于对照组。王国芬[10]等记录治疗前后疗效评分(DAS28)、测定血清基质蛋白酶-2(MMP-2)、CRP、IL-6、凝血功能(D-D)，发现治疗组DAS28、MMP-2、CRP、IL-6、凝血功能(D-D)改善情况以及总有效率方面优于对照组。

1.3 独活寄生汤联合针灸

孟宇航[11]等以独活寄生汤联合针灸治疗RA，针灸主穴取肝俞、肾俞、脾俞、气海、关元、足三里，结合病变关节部位循经取穴，发现治疗组患者的关节疼痛、晨僵、关节肿胀指数、握力、20m步行时间，有明显改善，其炎症相关ESR、CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α及黏附分子(ICMAM-1)等得到有效控制，均明显优于西药组。汪胤[12]等以独活寄生汤联合针灸治疗RA，研究显示治疗组患者的晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、关节疼痛NRS评分、CRP、ESR、RF、IL-6、TNF-α改善情况均明显优于西药阻，证实了独活寄生汤加减联合针灸治疗类风湿关节炎临床疗效确切，患者的炎症反应得到有效控制。

1.4 独活寄生汤联合西药

姚明[13]等在西药甲氨蝶呤片、西乐葆基础上加用独活寄生汤治疗RA，发现治疗组除了ESR、CRP、RF、IgG改善优于对照组(西药组)外，其腰膝酸软、耳鸣、自汗盗汗、疲倦乏力、肢体麻木等中医症候积分亦缓解明显。张矿军等[14]研究独活寄生汤加减联合硫酸羟氯喹治疗治疗类风湿关节炎,治疗3个月后比较临床疗效及药物安全性，结果对照组(硫酸羟氯喹治疗)总有效率(80.30%)明显低于观察组(92.54%),差异有统计学意义，对照组的不良反应发生率(6.06%)高于观察组(4.48%),差异无统计学意义，肯定独活寄生汤联合硫酸羟氯喹治疗RA的有效性及安全性。李晓茹[15]等研究独活寄生汤加味联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎，发现治疗组CRP、RF、ESR的降低程度及晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数减少程度均优于西药组。张彦[16]等予独活寄生汤联合来氟米特治疗RA，结果发现治疗组HSS评分、关节压痛指数和肿胀指数、IL-1β和IL-6水平、TNF-α等改善情况均显著优于对照组。石颖[17]等观察独活寄生汤治疗联合西药治疗类风湿关节炎，治疗组的DAS28评分、VAS评分、晨僵时间及50 m步行时间降低情况均显著优于对照组，以上研究均证实了独活寄生汤联合西药治疗类风湿关节炎疗效显著，且中药能够整体调节患者的肝肾不足，使肝肾强健，气血充盛，病症自缓。

1.5 独活寄生汤治疗RA的Meta分析

谈荣珍[18]等纳入24篇独活寄生类方相关RCT研究，共2201例患者，结果显示治疗组(独活寄生类方联合西药组)的总有效率、晨僵时间、关节疼痛数、关节压痛数、关节肿胀数、ESR、RF、CRP改善情况均明显优于单用西药组，治疗组腹泻、肝损害发生率均显著低于对照组。张黄鑫[19]等纳入22篇RCT文献，治疗组1101例，对照组1041例，运用RevMan 5.3软件进行数据分析。Meta分析显示独活寄生汤联合西药能提高疗效，且在RF、ESR、CRP、晨僵时间、关节疼痛、关节肿胀等方面的改善明显优于常规西药治疗。周铭芳[20]等选取8项试验研究结果显示独活寄生汤治疗类风湿的总有效率及安全性均优于对照组(单用中成药或西药)，证实了独活寄生汤治疗类风湿的临床疗效好且安全可靠。

2 独活寄生汤治疗类风湿关节炎的作用机制

2.1 抑制炎性因子的释放

RA患者体内的促炎因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17，它们可通过刺激破骨介质促进滑膜炎症的恶化[21]。TNF-α在RA的滑膜炎症、血管翳的生成等组织损伤中发挥了重要的作用[22]。IL-1β[23]可以促进滑膜及软骨细胞合成并释放前列腺素E2和胶原酶，继而造成关节损伤，加快RA的发展。IL-6是多效性炎性因子，亦是造成RA的主要病因之一[24]。IL-17是RA体内主要的促炎因子，促进滑膜细胞分泌多种炎性细胞因子及基质金属蛋白酶，引起骨破坏。张斌山[25]等发现独活寄生汤联合常规西药治疗可以显著降低风寒湿痹型关节炎患者关节液中的TNF-α、IL-6及IL-1β优于西医常规治疗，揭示独活寄生汤能减少关节液中炎症因子表达及抑制氧化应激使RA患者受益。李卫先[26]等研究证明独活寄生汤能明显降低佐剂性关节炎大鼠血清TNF-α、IL-6的水平，优于其他各对照组，表明独活寄生汤治疗佐剂性关节炎的作用机制与抑制促炎因子的产生有关。马卫国[27-28]等以加味独活寄生汤治疗胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠，发现其对关节炎症有明显改善作用，是治疗RA的有效方剂，并指出其抗炎作用机制是通过下调IL-6、IL-17、TNF-α的表达而实现。

2.2 抗氧化机制

氧化应激可以产生过多的自由基，过量自由基会造成机体内多种分子的氧化，与包括RA在内的多种炎症性疾病的发生密切相关[29]。RA体内过多的自由基，引起氧化标记物丙二醛(MDA)水平增高，抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)系统紊乱，导致机体抗氧化能力减弱，破坏滑膜及软骨细胞，加重类风湿的骨破坏。当氧化应激时调节抗氧化应激反应的转录因子Nrf2发生核转位后激活抗氧化酶基因HO-1等的表达，从而保护细胞免于遭受氧化应激的损伤。高晓鹏[30]等研究独活寄生汤改善佐剂性关节炎大鼠氧化应激机制，发现独活寄生汤高、中剂量可降低MDA的表达，上调模型大鼠滑膜组织SOD表达，升高胞核Nrf2含量，降低胞质Nrf2含量及提高Nrf2核转位率，促进滑膜组织HO-1的表达，证实了独活寄生汤具有抗氧化应激能力。

2.3 抑制骨破坏

2.3.1 抑制破骨细胞活性

骨破坏是类风湿关节炎患者不良预后因素。有研究[31]证实在RA骨破坏进程中破骨细胞的过度活化发挥着关键作用。核因子κB受体活化因子配体(RANKL)通过与其核因子κB受体活化因子(RANK)结合激活细胞内的信号转导系统调控破骨细胞前体分化为成熟的破骨细胞。成熟的破骨细胞分泌的蛋白水解酶会降解骨基质，导致骨破坏的产生[32]。杨晓娇等研究发现独活寄生汤配方颗粒剂可通过上调模型鼠血清中OPG表达，提高OPG/RANKL的比例，竞争性阻断RANK和RANKL的结合，抑制破骨细胞活性，从而延缓RA的骨侵蚀[33]。

2.3.2 抑制软骨破坏

基质金属蛋白酶(MMP)是体内存在的蛋白水解酶，参与人体的生理病理过程，MMPs通过降解和重塑细胞外基质过程来保持细胞外基质的完整性。在病理情况下，被激活的MMPs导致组织破坏及炎症反应[34]。MMPs中的MMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-13与RA进展关系密切，它们参与关节软骨降解，激活胶原蛋白酶进一步加重软骨破坏[35-37]。郑春松[38]等研究显示独活寄生汤含药血可以抑制退变关节软骨细胞中MMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-13及COX-2的表达，对MMP-1的抑制作用明显优于对照组。程晓平[39]等发现独活寄生汤含药血清可抑制IL-1β诱导的软骨细胞中MMP-13表达优于模型组，揭示独活寄生汤可以延缓软骨细胞退变。

2.3.3 抑制软骨细胞凋亡

潘彩彬等[40]研究独活寄生汤含药血清对大鼠退变软骨细胞抗凋亡因子(Bcl-2)、促凋亡因子(Bax)表达的影响，证明独活寄生汤有效抑制软骨细胞凋亡，其作用机制是上调大鼠软骨细胞Bcl-2表达，下调Bax表达，进而抑制线粒体凋亡通路的激活。林燕云[41]探讨独活寄生汤抑制IL-1β诱导的软骨细胞凋亡的作用机制，发现独活寄生汤能显著升高软骨细胞中的Bcl-2表达，降低Bax的表达，下调miR-98的表达，抑制软骨细胞凋亡。同时，独活寄生汤能够抑制滑膜纤维增生。高晓鹏[42]等研究独活寄生汤含药血清对佐剂性关节炎大鼠滑膜成纤维细胞增殖和凋亡的影响，结果显示独活寄生汤能下调滑膜成纤维细胞中Bcl-2的表达水平，上调Bax和caspase3的表达，有效抑制佐剂性关节炎大鼠滑膜成纤维细胞的增殖。