抗CV2/CRMP5抗体阳性副肿瘤综合征疑似合并慢性假性肠梗阻1例报告并文献复习

严进华, 梁玉梅，曹丽芝，陈中波，杨慧佳，甘 霖，陈嘉峰，赵 阳

副肿瘤神经综合征(paraneoplastic neurological syndromes,PNS/paraneoplastic neurological disorders，PND)是指由恶性肿瘤继发的自身免疫反应而导致中枢神经系统、周围神经系统、自主神经系统、肌肉损害的临床症候群，并非肿瘤直接转移或侵润、营养障碍、肿瘤治疗的副作用所致。神经症状可先于癌症本身，且有时癌症很难发现，临床表现多样，诊断依靠典型临床表现、副肿瘤综合征相关抗体阳性和组织病理学证据。最常见的是抗Hu抗体相关疾病，而抗CV2/CRMP5抗体阳性的报道较少[1]。

现将本院收治的1例抗CV2/CRMP5抗体阳性且疑似合并慢性肠梗阻患者报道如下，以期提高临床医生对疾病的认识，减少漏诊、误诊。

1 临床资料

患者，男，61岁，农民，因四肢无力2 m，加重15 d入院。2 m前出现四肢无力，以双小腿为著，当地按脑梗死治疗未见明显好转。15 d前症状加重，上肢不能持物，下肢不能行走，伴有言语不清、饮水呛咳、视物模糊。既往：健康，吸烟史30 y，20支/d，5 m前戒除，近3 m体重下降约8 kg。查体：构音障碍；双眼球上视及外展受限，向右注视见水平眼震；四肢肌力4级，肌张力正常；双侧快复轮替动作笨拙，双侧指鼻、跟膝胫试验欠稳准，平地不能行走，Romberg征阳性；双侧Babinski征、Chaddock征阴性；余查体未见异常。辅助检查：抗β2-糖蛋白I抗体测定(IgG/A/M) ：103 RU/ml↑(正常值0～20 RU/ml)。腰穿：脑脊液无色透明，压力115 mmH2O，白细胞36×106/L↑，99%淋巴细胞，1%单核细胞，余未见明显异常。脑脊液免疫球蛋白IgG：51.80 mg/L↑(正常值：0～34 mg/L)。血清及脑脊液副肿瘤综合征抗体(间接免疫荧光法及印迹法)：均为CV2抗体IgG()。血清及脑脊液抗神经节苷脂抗体谱(抗GQ1b、GD1a、GD1b、GT1b、GM1、GM2、GM3抗体)阴性。肌电图：右小指屈肌、拇短屈肌重复神经电刺激(RNS)低频(3～5Hz)递减，高频(20～50 Hz)递增>100%，提示肌无力综合征。头部MRI：多发腔隙性脑梗死。肺部CT：支气管炎伴双肺散在炎变；左肺上叶、舌叶结节；右肺中叶、双肺下叶限局性肺气肿，右肺下叶肺大疱。全腹CT：肝右后叶钙化灶；慢性肾损害；右肾多发结石，左肾小钙化灶；右侧肾盂壁厚，炎性可能性大；双侧骶髂关节可见部分融合。胸腺CT：未见异常。

结合临床症状、体征、辅助检查，定位于小脑、脑干及神经肌肉接头，诊断为PNS。建议丙种球蛋白治疗，行PET-CT检查，患者放弃并出院。出院随访，患者出院后出现进食后呕吐，腹胀，不能排便、排气，20 d体重减轻4 kg，未就诊，于出院后20 d死亡。

2 讨 论

近年来诸多研究认为PNS的发病与免疫机制有关,包括细胞免疫、体液免疫，抗体分为两大类：(1)特征性PNS抗体：抗胞浆内抗原抗体，包括抗Hu、Yo、Ri、PNMA2(Ma2/Ta)、CV2/CRMP5和Amphiphysin抗体，此类抗体与神经系统的临床症状及潜在肿瘤具有明显相关性；(2)非特征性PNS抗体：抗细胞表面抗原抗体，包括抗电压门控钙通道(VGCC)、电压门控钾通道(VGKC)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)抗体等。非特征性PNS抗体及Amphiphysin抗体主要通过体液免疫机制发挥直接致病作用；除Amphiphysin抗体之外所有的特征性PNS抗体主要通过细胞免疫发挥致病作用。

目前PNS的诊断主要依据临床表现、影像学及相关抗体检测等。然而临床表现多样，影像学无特征性表现，目前确诊主要依赖于抗体检测。目前采用2004年Graus[2]等发表的PNS诊断标准：(1)有典型PNS的临床症状，并且在症状出现后5 y内发现肿瘤；(2)有不典型PNS临床症状，但5 y内发现肿瘤，同时检测到PNS抗体(特征性/非特征性)；(3)不典型PNS症状在抗肿瘤治疗后，得到明显缓解甚至消失(自发缓解除外)；(4)未发现肿瘤，但有典型或是非典型PNS的临床症状并检出特征性抗体。

本例老年男性，亚急性起病，四肢无力2 m，加重15 d，眼球运动障碍,肌力减退,共济失调，肌电图重频电刺激提示高频递增>100%，神经肌肉接头受损。综上，定位于脑干、小脑，神经肌肉接头，结合近期体重明显减轻，检测血清及脑脊液示抗CV2抗体阳性。符合确诊诊断标准第4条,明确诊断为抗CV2/CRMP5抗体阳性副肿瘤综合征。抗CV2/CRMP5抗体阳性PNS临床表现主要为感觉神经病或感觉运动神经病[3]，常以下肢为主，肌电图以轴索损害或与脱髓鞘共存的神经病，此外亦可以出现脑脊髓炎[4]、舞蹈症、慢性假性胃肠道梗阻(CIPO)、副肿瘤性小脑变性及边缘叶脑炎、小脑共济失调、边缘脑炎、Lambert-Eaton肌无力综合征等，但尚属少见。本例抗CV2/CRMP5抗体阳性患者以副肿瘤性小脑变性及脑干炎、肌无力综合征为主要临床表现，可谓少见副肿瘤综合征抗体导致的不常见临床表现，笔者记录并分析于此以供后续更为深刻的认识该类疾病，并为详尽总结该疾病特点提供临床资料。

CV2/CRMP5抗体最初发现时称为CV2抗体，之后发现其抗原是66 KD的CRMP5胞浆蛋白，CRMPs家族蛋白成员之一，故又称抗CRMP5抗体。CRMPs为由5种磷酸化蛋白(CRMP1-5)组成的蛋白家族，在神经细胞的发育和再生过程中通过细胞内信号转导过程参与树突和轴索的形成在。CRMP5在发育中的大脑高度表达，在成人大脑中表达减少，在出生后阶段，表达被限制在具有再生能力的脑区，如室管膜下区、海马、嗅脑和中脑、桥脑、小脑和脊髓的少突胶质细胞中[5]；CRMP5在神经细胞发育的早期阶段与微管蛋白、髓鞘相关蛋白形成三联复合物，通过抑制微管蛋白聚合而抑制树突形成，并在轴突生长期间通过保持树突静止状态来调节神经元极性。最近的研究发现CRMP5参与了浦肯野细胞的发育、维持和突触可塑性，为检测CRMP5的体内功能，Yamashita[6]等制造了CRMP5基因缺陷[crmp5(-/-)]小鼠，发现在crmp5(-/-)小鼠的小脑切片中，平行纤维与浦肯野细胞间兴奋性突触传递的长期抑制机制存在缺陷。研究较多的是CRMP2，一种新型的Ca2+通道(主要表达于神经系统)和突触强度的“神经调节剂”，有文献推测所有CRMPs都有调节Ca2+通道密度的作用[7]。抗CRMP5抗体最常见的肿瘤为小细胞肺癌，亦可以见于胸腺瘤、在乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺腺癌[8]。

结合CRMP5分布及作用机制能够解释此例患者的副肿瘤性脑干炎、副肿瘤性小脑变性以及肌无力综合征等临床表现；此外，我们在追踪患者病情时发现患者出院后出现顽固性恶心、呕吐、腹胀及严重便秘，持续不缓解，推测其可能存在慢性假性肠梗阻(CIPO)，一种罕见的疾病,因肠道肌肉神经出现病变而致肠道运动功能被削弱,分为原发性和继发性两类。继发性CIPO病因主要有结缔组织病、内分泌紊乱、帕金森病、副癌综合征、巨细胞病毒感染等[9]。CIPO是最严重的胃肠道蠕动障碍，可造成致命后果，主要4种临床症状：腹痛、腹胀、恶心、呕吐可能是非特异性的，严重时出现电解质紊乱、酸中毒、吸收不良、营养不良和体重下降等。本例患者确诊为抗CV2/CRMP5抗体阳性PNS，结合出院后电话随访所述病情，高度怀疑其并发慢性假性肠梗阻，也可能是该患者的直接死亡原因，这一现象是否考虑用副肿瘤综合征一元论解释，即CRMPs也可能参与调节胃肠道平滑肌上的钙通道,导致胃肠道平滑肌功能障碍？但是目前尚未检索到相关研究报道，我们期待着在后续研究中有新的发现。

副肿瘤综合征的治疗：包括原发肿瘤治疗、免疫调节治疗及对症治疗。(1)肿瘤治疗：可部分或完全缓解临床症状，明显提高生存期CV2蛋白作为一种胞内蛋白，对免疫治疗反应较差，对原发肿瘤的治疗是关键[10]。(2)免疫调节治疗：①一线免疫治疗主要是糖皮质激素、人免疫球蛋白及血浆置换；②二线免疫治疗主要是细胞毒性药物；③新型免疫抑制剂：环孢素、吗替麦考酚酯(骁悉)、他克莫司、西罗莫司等。Jongste等[11]进行西罗莫司治疗17例抗Hu抗体阳性的PNS患者8 w，认为西罗莫司治疗抗Hu抗体阳性的PNS可能改善或稳定功能障碍和神经损伤；Orange等[12]曾经报道，应用他克莫司治疗PNS，部分患者神经功能得到改善；④免疫靶向药物治疗：针对细胞表面抗原的靶向治疗药物成为近年来治疗PNS研究的热点之一。Jean-Christophe Antoine[13]等认为利妥昔单抗改善了难治性肌无力综合征患者的临床症状。

综上，抗CV2/CRMP5抗体阳性相关的PNS是一种罕见的肿瘤神经并发症，常先于潜在肿瘤的诊断，其临床表现多样，主要为多发性神经病、视神经炎、脑脊髓炎、舞蹈症、副肿瘤性小脑变等，容易误诊误治，深入研究该疾病的病理基础、抗原特点及归纳总结临床特征，有助于更早期识别疾病，进行更有针对性的血清或脑脊液PNS相关自身抗体检测，为寻找潜在的肿瘤提供指导，及时发现和治疗肿瘤。部分抗CV2/CRMP5抗体阳性相关的PNS患者可能并发慢性假性肠梗阻等致命并发症，由于发生慢性假性肠梗阻时的临床症状无特异性，需要在临床工作中加以重视。