神经元核内包涵体病研究进展

高 丰综述，徐 扬，张晓霞，郑兴月审校

神经元核内包涵体病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)是一种神经系统变性疾病，以区域性神经元脱失、神经元及内脏器官细胞核内嗜酸性透明状包涵体为病理特征，极其罕见，对它的认识目前仅见于病例报道。为提高对此病的认识，为临床医生提供一定的参考，我们对其发现发展史、病理特征、发病机制、临床表现、影像学特点、鉴别诊断、治疗进行综述。

1 NIID的发现及命名

神经元核内包涵体病(NIID)最先于1968年由Lindenberg[1]提出，他报道了1例28岁的男性患者，其儿时起病，以智能发育迟滞、进行性肌张力增高及共济失调为主要临床特征，患者最终长期卧床死于严重并发症，尸检发现其脑及内脏细胞核内嗜酸性透明状包涵体，无炎性病理改变。1980年，Sung[2]报道了1例21岁女性患者，临床症状及病理与Lindenberg报道极其相似，由此将此病正式命名为NIID，并推测其病因可能与遗传易感性相关。

2 NIID的发展史

目前我们对NIID的认识主要依据病例报道，目前尚无大宗的临床研究，NIID的发展史可分为两个阶段，第一阶段是从1968年～2011年，这一阶段主要由欧美学者主导，基于尸检报道了约40余例NIID患者，这些患者的发病年龄从婴儿至70岁，但绝大多数患者起病年龄为婴幼儿或青少年。2011年[3]日本学者Sone依据皮肤活检诊断了NIID，故2011年至今为NIID的第二阶段，此阶段由日本学者主导，此后日本学者报道NIID约60余例，发病大多成年起病(16～68岁)，散发型患者平均发病年龄在50岁以后，遗传型患者平均发病年龄在27岁左右。

3 NIID的病理特征

NIID的病理机制尚不明确，目前主要依据病例系列研究及个案报道的尸检病理结果，基于尸检病理，发现其特征性病理改变为不同程度的神经元丢失、神经元及部分内脏器官细胞核内嗜酸性透明包涵体，包涵体[9]是直径约为1.5～10 μm不等的圆形物质，位于核周，电镜显示其为无膜结构，由纤维物质构成，泛素阳性、p62阳性[4,5]。NIID患者的临床表现呈现高度异质性，其神经元丢失的部位及程度可能跟临床症状相一致，故其神经元丢失亦具有较大异质性，其集中部位及丢失程度各不相同。2007年Mano[6]报道的1例少年起病的病例，其具有小脑、皮质等多部位症状且临床症状快速进展，尸检病理表现为神经元丢失较为广泛，累及小脑、齿状核、脑桥核、大脑皮质、纹状体及脊髓腹侧灰质，且丢失程度较重。2018年Pilson[7]报道的1例儿童期起病的病例，其仅有小脑症状且临床症状缓慢进展，其尸检病理显示小脑皮质及下橄榄核神经元丢失，其丢失程度较轻。核内包涵体广泛分布于NIID患者的中枢及周围神经系统的神经元及胶质细胞、部分内脏器官细胞内，其病理意义不明，与神经元丢失的程度及部位无相关性[8]，亦与疾病的严重程度无明显相关性。Takahashi-Fujigasaki[9]的病例总结示所有核内包涵体的形态、染色是基本相同的嗜酸性球状物，绝大多数单发，多发时常互相黏附，呈“雪人”状，电镜下为无胞膜纤维物质。Sone等[10]的病例总结研究发现，包涵体在神经系统的分布基本相同，在中枢主要分布在额颞枕叶及小脑，在周围主要分布在交感及背根神经节、施万细胞。而在非神经组织中，其可分布于肌细胞(平滑肌、心肌)、肾脏(肾小管)、皮肤脂肪细胞、肾上腺髓质。

4 发病机制

NIID的发病机制至今尚不明确。近期在Nature Genetics发表了一项研究[11]，其通过研究一个有多个患者的大型NIID家族的遗传图谱，发现NOTCH2NLC基因5’端区域的GGC重复扩增，同时研究人员在8个其他的NIID家族和40个散发病例中发现了类似的扩增，此项研究表明NOTCH2NLC基因的GGC重复扩增与神经元核内包涵体病的发病相关。

5 临床表现

5.1 NIID可累及中枢、周围及自主神经系统，故其临床表现具有高度异质性，基于目前病例报道，可根据其累及部位进行症状分类如下[10,12,13]。(1)累及中枢神经系统皮质：意识障碍、精神异常、智能减退、记忆力减退、发作性脑病、癫痫发作、运动异常、感觉异常(相对少而轻);(2)累及皮质下：痴呆，最常见;(3)锥体外系：震颤、肌张力障碍;(4)小脑：共济障碍;(5)周围神经系统：多发性周围神经病变;(6)自主神经系统：瞳孔缩小、胃肠功能障碍[12]、泌尿生殖系统功能障碍等。

5.2 2003年Takahashi-Fujigasaki[9]根据遗传方式将其分为散发型与家族型。2016年Sone[10]的病例研究表明，散发型与家族型的临床症状基本相似，只是相应比例不同。(1)散发型病例：发病年龄在51～76岁，病程1～19 y不等，男女患病约1∶2。其主要临床表现如下:①痴呆：占94.7%，一般为首发症状，亦是最主要的症状;②自主神经系统功能紊乱：瞳孔缩小(94.4%)、泌尿系统功能障碍(33.8%)、胃肠功能障碍(15.8%)、晕厥(8.1%)。亦有发生体位性低血压的报道[14];③意识障碍：占39.5%，呈发作性，持续数小时至数天不等;④感觉障碍：占28.6%，感觉障碍表现轻，一般为震动觉轻度减退，可有手套-袜套样麻木感;⑤类似亚急性脑炎发作：占21%，主要表现为高热、头痛、意识障碍，呈亚急性进展，脑脊液检查无感染改变，抗生素治疗无效，激素治疗可能缓解症状发展;⑥四肢抽搐：占13.2%，伴或不伴意识障碍，每次持续时间不等;⑦类似急性脑血管病发作[15]：可多次出现神经功能缺损，每次发作症状不同，可分别表现为偏瘫、偏侧忽视、失语及意识障碍等，可自行恢复;⑧共济失调[16]：表现为小脑性共济失调，反复急性起病，可自行缓解。(2)家族型病例：根据家族型临床特点，将其分为痴呆组及肢体无力组两个亚组:①痴呆组：40岁以后起病，男女发病率无差异，痴呆程度缓慢进展，不伴有肢体活动障碍，可能伴有较轻自主神经功能紊乱;②肢体无力组：起病年龄16～39岁不等，男女发病约为1∶7，首发症状均为下肢无力，后逐渐出现感觉障碍和自主神经功能障碍。发病后约20 y左右可出现痴呆与脑白质病变。

6 影像学特点

对于儿童或少年起病的NIID头部影像学[7,17]并不具有特征性表现，常见的表现是小脑萎缩性改变及四脑室扩大，亦有患者头部CT或MRI无明显异常[18]。相比之下，成人起病的NIID影像学具有特征性表现[10,19]，大部分患者头部核磁T2加权像及FLAIR像上出现双侧对称且弥漫的脑白质病变，此并无特异性，而DWI像则具特征性，表现为皮髓质交界处高信号，状似“火焰”，随时间发展而逐步进展，但绝不向深处白质进展。Sone的系列病例研究[10]显示成人型NIID中散发型病例DWI全部存在皮髓交界高信号，而家族型只有81.8%存在。

7 鉴别诊断

7.1 神经元核内包涵体可见于多种神经系统退行性疾病，如亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调、阿尔茨海默病等[4]，故与此类疾病鉴别，需结合临床及影像学表现综合鉴别。

7.2 脆性X染色体综合征(fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS)[20,21]此病临床表现多样，表现为痴呆、智能发育迟缓、认知障碍、锥体外系症状等，DWI像上也可表现为皮髓质交界处高信号，病理上也有广泛存在的核内包涵体，亦有区域性神经元丢失。其致病基因为FMR1，CGG的异常扩增是导致本征主要原因，但某些诊断为NIID的患者FMR1基因中CGG的重复排列与FXTAS相一致[22]。无论从哪方面，FXTAS与NIID都较难鉴别。然而Sone研究发现[23]，两者神经元丢失的模式是不同的，NIID的神经元丢失广泛存在于中枢及周围神经系统，而FXTAS仅限于蒲肯野细胞，再者，核内包涵体在两者中都广泛存在，但FXTAS患者的大脑少突胶质细胞却没有其分布，且NIID患者皮肤活检显示，核内包涵体存在于皮肤脂肪细胞、成纤维细胞、汗腺细胞中，而FXTAS无相关报道。

8 治疗与总结

从发现此病至今，尚无有效的治疗方案，目前主要以对症治疗为主，如癫痫发作给予抗癫痫药物治疗，周围神经病变给予营养神经治疗。目前对NIID的认识，主要来源于病例报道，目前其发病机制尚不清楚，有效治疗或许需要等到发病机制揭晓的那一天，目前尚无大宗临床病例研究，对于其发病机制、治疗等方面的研究还有待进一步的病例收集及总结研究。