胃肠内镜检查中镇静镇痛药物应用的研究进展

史 媛 董贝贝 于泳浩

天津医科大学总医院麻醉科 天津市麻醉学研究所，天津 300052

丙泊酚是胃肠内镜检查患者使用最广泛的镇静药物。然而丙泊酚的临床应用有着明显的局限性，包括个体间药代动力学和药效学的差异、气道损害、呼吸抑制、低血压和缺乏有效的拮抗剂等[1]。麻醉医师可以选择使用其他药物来改善镇静镇痛效果，如右美托咪定、氯胺酮、瑞芬太尼和局部麻醉药等。本文就近些年胃肠内镜检查的麻醉相关药物和方法的研究进展进行综述。

1 右美托咪定

右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，既有镇静又有镇痛作用[2]。在一项前瞻性对照研究中，Inatomi 等[3]证实右美托咪定用于内镜逆行胰胆管造影（ERCP）手术的安全性和有效性。与单纯使用咪达唑仑比较，联合使用右美托咪定可降低氧饱和度下降和其他呼吸系统并发症发生率。

在接受内镜黏膜下剥离术的患者中，右美托咪定和瑞芬太尼的疗效和安全性与丙泊酚和瑞芬太尼相当，此外，右美托咪定还有降低胃动力的优势因而被内镜医师所青睐[4]。一项关于右美托咪定与丙泊酚联合用于胃肠镜检查的meta 分析[5]，比较了其他镇静催眠药同时使用或不使用右美托咪定的麻醉效果，发现使用右美托咪定的患者满意度显著降低，并发症发生率相似。麻醉医师常以静脉滴定右美托咪定的方式对患者进行镇静催眠[6]。

2 氯胺酮

氯胺酮确切的作用机制尚不清楚，全身麻醉作用的最可能途径是阻断额叶到顶叶分布的皮质-皮质信息传递[7]。有少数麻醉医生认为，将氯胺酮与丙泊酚合用（被称之为“酮酚”）能增加血流动力学稳定性，减少呼吸抑制，并减少丙泊酚用量[8]。

在一项前瞻性试验中，研究者发现氯胺酮组的镇静效果优于苯二氮卓类和哌替啶镇静治疗的患者，且复苏时间缩短（P < 0.0001）[9]。

儿童使用氯胺酮需注意副作用的发生。在一项2～12 岁儿童患者的临床研究发现[10]，注射氯胺酮后，少数患者出现唾液增多，心动过速或术后口腔干燥等副作用。

通常将氯胺酮与丙泊酚联合用于内镜检查，丙泊酚-氯胺酮以2:1 或3:1、4:1 的比例联合应用已被证实安全有效。两者按照4:1 的比例混合呼吸抑制和术后嗜睡的发生率最低[11]。

3 局部麻醉药

在内窥镜或支气管镜置入之前，患者经常需要进行上呼吸道的表面麻醉，常用的药物有可卡因（4%）、丁卡因（1%）、苯佐卡因（20%）和利多卡因（1%～10%）[12]。

上消化道内镜检查患者使用表面麻醉药的可行性一直以来是有争议的。在一项随机对照试验中，Khodoostan 等[13]分别用利多卡因溶液和喷雾剂对130 例内镜检查患者进行表面麻醉，发现两组在操作简便性、患者耐受性和满意度方面比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。表面麻醉虽然能有效减少内镜置入后的不良感受，但并不能减轻患者焦虑。所以除非患者有严重禁忌证，一般建议表面麻醉配合使用镇静剂。Davis 等[14]在另外一项研究中随机选择了95 例接受上消化道内镜检查的患者，采用2%丁卡因或14%苯佐卡因喷雾剂进行局部咽部麻醉或无咽部表面麻醉，此外所有患者均接受静脉注射咪达唑仑或哌替啶，结果提示使用局部麻醉药后患者耐受性并无显著改善。同样，Sun 等[15]发现在上消化道内镜检查中使用丙泊酚镇静配合利多卡因表面麻醉并不能进一步减轻患者咽部不适感。

当使用较高剂量的苯佐卡因和丁卡因时，应警惕发生高铁血红蛋白血症[16]。此外接受咽部麻醉的患者误吸和术后吸入性肺炎的风险更高[17]。

4 瑞芬太尼

瑞芬太尼是一种超短效阿片类药物，通过血浆和红细胞中的酯酶代谢得以迅速消除，呈现与输注持续时间无关的固定的消除半衰期[8]。

在一项将瑞芬太尼以不同的输注速率进行单次自控注射的效果进行比较的研究中，发现0.5 μg/kg和0.8 μg/kg 输注剂量镇痛效果相当[18]。另一种有效的使用方法是术前静脉注射0.03 mg/kg 咪达唑仑，然后单次注射瑞芬太尼后以患者自控给药的方式进行镇痛，不设定“锁定”时间[19]。瑞芬太尼临床应用的主要优势在于：快速起效和快速代谢，镇痛和抗焦虑作用，易于滴定到所需水平，快速复苏和良好的安全性等[20]。

还有一种方案是瑞芬太尼和氯胺酮混合使用。Karacaer 等[21]将70 例2～60 岁计划进行结肠镜检查患者随机分为两组，瑞芬太尼-氯胺酮组静脉注射氯胺酮2 mg/kg 和瑞芬太尼0.25 μg/kg，后持续输注瑞芬太尼0.1 μg/（kg·min）；丙泊酚-氯胺酮组静脉注射丙泊酚1 mg/kg 和氯胺酮2 mg/kg，后持续输注丙泊酚1 mg/（kg·h），结果发现两种方案均能安全有效的镇静镇痛；瑞芬太尼-氯胺酮组患者呼吸抑制较轻且镇静评分优于丙泊酚-氯胺酮组（P < 0.05）；两组心动过缓和唾液分泌等副作用比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。

5 瑞马唑仑

瑞马唑仑作为一种新药，在药效学方面，是一种类似于咪唑安定的超短效苯二氮卓类药物[22]。在药代动力学方面，其化学结构中特意引入了一个羧酸酯键，作用又类似于瑞芬太尼，能被血液中非特异性的组织酯酶代谢。瑞马唑仑代谢与剂量无关，遵循一级动力学模型，用于肝肾功能损伤的患者不必担心因使用时间长而影响药物代谢。它的平均清除率为（70.3±13.9）L/h，平均稳态分布体积为（34.8±9.4）L[23]。

瑞马唑仑在胃肠道内镜检查中的早期应用研究并不理想。在为上消化道内镜检查的患者提供镇静的Ⅱa 期临床试验中，有研究者发现瑞马唑仑复苏时间比咪达唑仑短，起效时间与咪达唑仑差异不明显。不足之处在于，即使使用高剂量的瑞马唑仑（0.2 mg/kg）仍有56%的失败率，25%的患者由于镇静失败而不能完成手术[24]。

一项在门诊结肠镜检查中应用瑞马唑仑的随机双盲试验中，Rex 等[25]证实，与对照组（使用咪达唑仑拮抗剂）和单用咪达唑仑比较，使用瑞马唑仑患者的神经精神方面的功能恢复更快。内镜检查后复苏时间较长是所有苯二氮卓类药物（包括咪唑安定）面临的共同问题[26-28]。

瑞马唑仑除了提供相似程度的镇静效果，患者对镇静苏醒后的满意度也与丙泊酚相当[29]。

6 奥利西丁

吗啡这类的阿片类药物通过与μ 阿片受体结合激活两条信号途径来发挥作用：一条是与镇痛相关的G 蛋白偶联途径；一条是与阿片相关副反应有关的β抑制蛋白聚集，引发相关不良反应，如呼吸抑制、胃肠道副作用、痛觉过敏、耐受和成瘾等[30]。奥利西丁是一种在研的新药，是一种G-蛋白介导的类阿片激动剂。Liang 等[31]使用小鼠甩尾试验证明奥利西丁的镇痛活性是吗啡的4 倍，在增加给药剂量4 d 后，奥利西丁引起的耐受性和阿片诱导的痛觉过敏比吗啡小（P < 0.001）。

奥利西丁在较少的不良反应下能够提供与吗啡相似的镇痛作用，在短期给药中，也可以减轻便秘和呼吸抑制等副反应[32-33]。

7 总结

在胃肠内镜使用的镇静镇痛药物研究已经取得显著进展，将现有的镇静药物进行适当改进以达到更好的临床效果可能是目前研究的主要思路。这些药物中，右美托咪定起效时间长、代谢慢、复苏时间长是其明显的不足，混合使用丙泊酚后很容易克服这一缺陷。氯胺酮在小儿胃肠内镜检查中一直备受关注，呼吸抑制小、循环稳定是其主要优势，联合使用苯二氮卓类药物能明显改善氯胺酮造成分泌物增多的问题。新型苯二氮卓类镇静药瑞马唑仑起效快、代谢快，成为胃肠内镜检查使用的短效镇静剂。咽部局部麻醉药的使用可显著降低丙泊酚用量，但是应注意该药物使用局限性和毒性风险。G-蛋白介导的阿片类激动剂奥利西丁既可产生与吗啡程度相当的镇痛作用，又避免了阿片类产生的呼吸抑制、耐受性、胃肠道相关的副作用等，将对胃肠内镜检查时镇静和麻醉的方案带来里程碑式的改变。上述镇静药物各有利弊，因而对于需要行镇静下胃肠镜检查的患者应根据其具体的检查方式和操作时间等，选择最佳的镇静药物和方案。