2019新型冠状病毒肺炎重症患者血浆D-二聚体水平升高的机制探究

杨 悦，李岳鸿，章妍瑜，毛毳颖，赵雅楠，张 城，杨 萍*

(1.吉林大学中日联谊医院 心血管内科，吉林 长春130033；2.吉林大学第二医院 骨科，吉林 长春130041)

新型冠状病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP)或2019冠状病毒病(corona virus disease 2019，COVID-19)，简称新冠肺炎，其病原体是新型冠状病毒。此病毒属于β冠状病毒属，与蝙蝠SARS样冠状病毒(bat severe acute respiratory syndrome-related coronavirus)核苷酸同源性高达84%[1,2]。新型冠状病毒自2019年12月首次在武汉被发现以来在世界范围内蔓延，截止2020年3月16日，在全球已有153546名确诊患者，席卷145个国家[3]。该病毒流行病学特征显示，传染源主要是新型冠状病毒肺炎感染的患者，经呼吸道飞沫和密切接触传播是主要的传播途径，人群普遍易感，以发热、干咳、乏力为主要表现，严重者可发展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、出凝血功能障碍、多器官功能衰竭等[4]。

D-二聚体是纤维蛋白原在凝血酶的生成、因子XIII的活化与纤溶酶共同作用的产物，能够提示继发性纤溶活性异常，可作为一种分子标记物用于评估体内纤溶亢进以及高凝状态。一项关于2019新冠肺炎病例的回顾性研究显示，高达92%的死亡患者血D-二聚体水平升高，且D-二聚体入院水平大于1ug/L与院内死亡率具有高相关性[5]。现有的一些研究也证实重症患者的D-二聚体水平显著高于轻症及幸存患者[6-9]。值得注意的是，部分新型冠状病毒肺炎患者在常规抗感染等疾病治疗过程中会突然病情恶化，甚至发生猝死，这一过程几乎都伴随着凝血功能异常、D-二聚体显著升高[10]，说明重症患者血栓风险较高且D-二聚体升高往往提示预后不良[11]。因此，本文针对2019新冠肺炎患者伴血浆D-二聚体水平升高现象的潜在机制进行了探讨和梳理，以期为NCP的临床诊治提供指导意义。

1 全身炎症反应及细胞因子风暴

几乎所有重型NCP患者均存在凝血功能障碍[11]。我们知道炎症反应发生时常伴有凝血功能异常，此前已有多个研究证实D-二聚体水平的升高与社区获得性肺炎[12]、脓毒症[13]、全身炎症反应综合征(SIRS)[14]、急性肺损伤[15]、传染性非典型肺炎(严重急性呼吸综合征，SARS)[16]等具有相关性，并且与患者严重程度呈正相关[17]。这是因为炎症与止血是人体中密切关联的病理生理过程，当机体处于炎症反应状态下，通过炎症介质和促炎因子(如肿瘤坏死因子-α、白介素1、白介素6等)局部激活凝血级联反应系统起到局限、收敛炎症的保护作用。但是在严重的炎症反应过程中，凝血系统过度的激活会导致血栓形成和器官损伤，炎症因子也可通过促进血管内皮细胞相关组织因子的表达进一步引起纤溶亢进，导致纤维蛋白被纤溶酶降解产生大量D二聚体；更进一步，凝血系统的紊乱也会诱导血管内皮产生更多的细胞因子，导致炎症反应进一步放大[18,19]，甚至启动“炎症风暴”，即循环系统大量失调的炎性细胞因子和趋化因子引起大规模的炎症级联反应[20,21]，严重者可引起多器官衰竭[22,23]。NCP患者尸检报告提示以双肺的弥漫性损伤、水肿、透明膜、微血栓形成为主要表现[24]，并且其病理特征与严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒感染非常相似[25]，既往研究对死于SARS和MERS患者的肺组织学检查显示肺间质和肺泡中有广泛的中性粒细胞和巨噬细胞浸润，据此推测这一过程可显著上调炎症因子和趋化因子，最终导致广泛脏器损伤[26]。在Huang,C.等[6]的研究中ICU患者血浆IL2、IL7、IL10、GSCF、IP10、MCP1、MIP1A和TNFα水平较高，这提示新冠肺炎的疾病过程中细胞因子风暴也可能发挥了重要作用。因此，我们推测2019新型冠状病毒入侵机体后迅速激活免疫系统使T淋巴细胞活化，导致受感染的细胞凋亡、坏死，炎症反应如果在这一过程无法得到控制，则会进一步活化粒细胞和巨噬细胞，产生大量细胞因子，而显著上调炎性细胞因子可参与肺毛细血管内皮细胞以及肺泡上皮细胞的弥漫性损伤，并能够降低循环蛋白C和抗凝血酶-III的表达从而引起凝血和纤溶系统的失调，使纤维蛋白降解产生D-二聚体[27]；反过来，凝血纤溶失衡进一步加剧炎症反应，可能机制为凝血蛋白酶(如凝血酶或组织因子)或抗凝蛋白(如活化蛋白C)与单核细胞或内皮细胞上的特异性细胞受体结合进而诱导IL-6或IL-8等细胞因子的合成[19]，异常升高的细胞因子在循环系统中导致全身细胞因子风暴，可引起全身脏器的功能障碍[28-30]。细胞因子风暴与凝血、纤溶系统紊乱形成恶性循环，D-二聚体在这一过程中得以升高。

2 多器官功能损伤

较多研究显示，在NCP的疾病进展中，肝脏[31-33]、肾脏[7,8,34-37]、心脏[38-40]也是重要的肺外受累器官。Guan,W.J.等[8]的大型研究显示天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高多见于重症患者，同时急性肾损伤(AKI)在重症患者与轻症患者中的发生率非别为2.9%和0.1%。另有研究显示有不同比例的患者发生心肌肌钙蛋白蛋白升高、心律失常、心力衰竭、心源性休克和心脏骤停等心肌损害[7,36]。新冠病毒感染后出现的多脏器功能损伤可能是通过如下机制得以实现：①肺泡2型细胞、胆管细胞、肝细胞、小肠细胞、肝细胞、肾细胞、心肌细胞等均有ACE2的表达[31-33,41-45]，而COVID-19正是以血管紧张素转化酶2(ACE2)作为入侵细胞的受体[46-48]直接损伤各脏器；②如前所述，病毒激活免疫系统引起全身炎症反应综合征，释放大量炎症因子，引起多器官损伤；③缺血缺氧低灌注损伤多个脏器，这是因为 NCP感染过程合并低氧血症、低血压、休克等而导致微循环障碍，使各器官处于缺血缺氧的状态而发生功能破坏。对于合并心、肝、肾脏基础疾病的患者，器官功能的破坏更加明显；④药物不良反应损伤脏器功能。人体内D-二聚体的生成和排出离不开各脏器的协同作用，故笔者认为血浆D-二聚体异常升高与各器官功能损伤密切相关：第一，肝脏不仅是人体新陈代谢的主要器官，还能够合成凝血因子、纤维蛋白溶解因子和纤溶抑制物等，因此肝脏在维持凝血、纤溶系统平衡中作用显著。研究表明，肝硬化患者常见的临床特征是高纤溶状态，这可能是因为肝功能受损后原发性凝血激活、纤溶蛋白抑制剂合成受损以及肝脏延迟清除组织型纤溶酶原激活剂所致，并且D-二聚体的值随着child-pugh分级从A到C逐渐增加[49]。有理由认为新冠病毒感染后所呈现的D-二聚体水平升高与肝功能损伤有关，原因在于肝功能受损后由于凝血因子合成不足，导致出血的同时机体启动凝血-纤溶系统，纤维蛋白降解产物大量生成，造成了D-二聚体的继发性升高[50,51]。在部分发生肝衰竭的患者中，由于肝脏解毒能力下降，在冠状病毒和血液中的炎症因子的作用下，血管内皮细胞发生损伤，从而进一步激活凝血，加上肝脏清除组织型纤溶酶原激活物能力下降，也会导致纤溶亢进和D-二聚体升高[52]。第二，既往研究显示肾功能受损时D-二聚体清除减少、凝血功能存在激活[53,54]，认为肾功能不全的诊断中D-二聚体具有一定的价值[55-57]，类似地，笔者考虑NCP患者发生肾功能不全后，导致纤维蛋白降解减少，D-二聚体存在一定程度的蓄积而表现为升高。第三，D-二聚体在急性心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病中可表现为升高，且与病情严重程度有关，[58-60]，在新冠肺炎合并心血管损伤的患者中，可能由于血管内皮功能障碍、急性期冠脉血栓形成及血液高凝状态导致D-二聚体存在一定程度的升高；最后，某些退热药(对乙酰氨基酚)、抗细菌(头孢类抗生素等)、抗病毒药物(干扰素-α、利巴韦林、洛匹那韦/ 利托那韦等)及某些中药可能直接引起骨髓抑制或者间接损伤肝脏、肾脏而引起凝血功能紊乱[61-66]，因而出现D-二聚体升高。

3 血栓形成的风险

D-二聚体是VTE的诊断标准之一。随着COVID-19疾病进展可出现导致血栓发生的Virchow三要素：高凝状态、血流淤滞、内皮损伤，从而使静脉血栓风险显著增加[10]。分析其原因：首先，NCP患者最常见的症状是发热(入院时43.8%，住院期间88.7%)和咳嗽(67.8%)[8]，发热导致体液丢失，加上疾病所致的纳差、摄入量减少，少数患者发生恶心、呕吐也会导致体液的丢失，因此患者血液浓缩并处于高凝状态。同时，患者处于重症感染状态伴随着凝血功能紊乱，机体凝血机制激活，亦使机体处于高凝状态；第二，住院患者由于卧床、活动减少、或者本身肥胖、高龄等可导致静脉回流速度减慢，产生血流淤滞；第三，在NCP患者的病程中多种炎症因子可参与损伤血管内皮细胞，使细胞表面的组织因子表达上调，而抗凝血酶III、组织因子(TF)途径抑制剂和蛋白C系统损伤而丧失抗凝血特性，引起机体处于促凝状态[67]，以及由于住院期间的医疗操作，如反复输液、留置静脉注射装置、中心静脉置管等均可引起血管壁损伤，从而构成了新冠肺炎患者血栓形成的三个主要危险因素，甚至有的患者可能已经发展为深静脉血栓、肺栓塞、右室血栓等危及生命的疾病，由此可表现为血浆D-二聚体水平升高。

综上所述，NCP患者的血浆D-二聚体水平的升高可基于复杂的病理生理过程得以实现。治疗方面，首先应针对新型冠状病毒所致感染积极治疗，控制肺炎为主的病情进展。与此同时，动态监测患者出凝血相关指标，早期进行血栓及出血风险评估。低出血风险患者可给与低分子肝素、普通肝素、利伐沙班等预防性抗凝治疗，高出血风险患者可给与机械治疗(如间歇充气加压泵、弹力袜等)。治疗期间慎用可导致凝血功能异常的药物[8]。

最后，在新型冠状病毒肺炎的诊治中， D-二聚体升高具有潜在的衡量病情严重程度和评估死亡风险的价值，可帮助临床工作者第一时间发现危重患者，及时采取积极措施合理控制，纠正凝血、纤溶系统的功能紊乱，保护各器官的功能，慎用可能导致凝血系统功能障碍或器官损害的药物。随着目前对新冠肺炎研究的不断深入，D-二聚体水平升高的机制有望进一步明确。