抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎合并真菌感染的2例病例报道

杨佳慧,张 欢,徐晓华

(吉林大学中日联谊医院 肾病内科，吉林 长春130033)

ANCA相关性血管炎可累及全身，并且诊断血管炎通常很困难，因为其临床症状与常见的传染病和其他炎症性疾病十分相似。研究表明，外周血单个核细胞中的趋化因子受体8(CCR8)增强了MPO-ANCA相关血管炎的活性，可能是ANCA相关性血管炎鉴别活动性血管炎和感染性炎症的有用标志物[1]。免疫抑制剂是其治疗的主体，分为缓解诱导疗法和维持疗法。糖皮质激素与环磷酰胺仍然是治疗普遍性疾病的共识指南中的标准治疗方法。

近年来，随着高效广谱抗生素、免疫抑制剂、抗恶性肿瘤药物的广泛应用，器官移植、导管技术以及外科其他介入性治疗的深入开展，真菌感染不再具有临床特异性，起病隐匿，病情进展迅速，可危及生命。在临床工作中，我们会接触到很多怀疑是真菌感染的患者，主要有以下症状：①发热、呼吸困难、游走性关节痛、厌食和体重减轻；②肾功能不全 (尿沉渣检查异常，含蛋白尿、红细胞、白细胞，偶尔含红细胞管型)、高血压等肾功能损害表现。在应用激素治疗ANCA相关性血管炎患者中，真菌感染的诊断及治疗尤为重要。现有2例ANCA相关性血管炎合并真菌感染的病例报道。

1 临床资料

李某，男性，66岁，主因呼吸困难伴双下肢水肿2月余入院。缘于2个月前无明显诱因出现呼吸困难伴双下肢水肿，有咳嗽、咳痰，20天前因上症状加重伴发热，于当地医院住院治疗，诊断为“肺炎、肾功能不全”，经治疗后症状不见好转，伴有血肌酐进行性升高，后于我院风湿免疫科进一步治疗，查肾功示：尿素：41.36 mmol/L,肌酐：643.31 μmol/L，白蛋白：27.18 g/L，尿常规示：隐血3+,尿蛋白2+,尿白细胞：106.40/ul，红细胞：879.80 g/L，尿白细胞：2+，血红蛋白：78 g/L,中性粒细胞：11.53×109/L,超敏C-反应蛋白：20.11 mg/L,降钙素原：0.44 ng/ml。二氧化碳结合力：19.71 mmol/L,pANCA阳性，MPO-ANCA阳性。淋巴细胞分析：CD3:54,7%，CD3+CD4:43.2%,CD3+CD8:11.1%,CD3-CD56:28.8%,CD3+CD4/CD3+CD8+:3.89%。(1、3-β-D葡聚糖)：29.8 pg/ml，痰培养：草绿色链球菌。肺部CT示：与自带外院老片比较，双侧胸腔积液及心包积液增多，新增右侧叶间积液。泌尿系彩超示：左肾大小95 mm×45 mm，右肾大小97 mm×41 mm。诊断为“ANCA相关性血管炎，双肺肺炎，胸腔积液”。于我院风湿免疫科住院期间给予抗感染、激素(甲强龙40 mg静脉滴注)治疗，并行胸腔引流术，治疗期间患者胸闷、气短症状未见明显好转，伴有血肌酐进行性升高及尿量减少。后查(1、3-β-D葡聚糖)：92.6 pg/ml，GM实验阴性，痰培养未能培养出细菌。患者口腔咽部出现白色斑点，真菌涂片检查可见真菌孢子。

第2例患者齐某，男性，68岁，因间断泡沫尿2月余入院。缘于2月余前无明显诱因间断出现泡沫尿，因未影响生活，故未重视。1个月前乏力明显，且尿中泡沫增多，遂于我院查血肌酐：731.70 μmol/L，抗中性粒胞浆抗体系列：pANCA阳性，MPO-ANCA阳性，自带anti-MPO：253.96AU/ml，考虑为肾功能异常，ANCA相关性血管炎，行颈内静脉置管开始规律血液透析治疗，27天前应用甲泼尼龙治疗，现已经减量至40 mg，1/日，静脉滴注治疗。14天前开始应用环磷酰胺(50 mg，2/日，口服)，现已经累计用量(1.65 g)。1天前出现寒战、高热，体温最高达38.7℃。查血常规中性粒细胞%：85.7%，降钙素原0.71 ng/ml，肺部CT示:双肺部分支气管呈囊柱状扩张，管壁增厚，周围见片状、斑片样高密度影子，边界不清，纵膈窗范围减小，呈软组织密度，余双肺内未见异常密度影，心包内见少量液体影，双侧胸膜增厚，双侧胸腔见液体影，左侧为主。入院后查：降钙素原0.98 mg/ml，中性粒细胞72%，血红蛋白71 g/L,肌酐：395.63 umo,免疫球蛋白G:6.34 g/L,IgM:0.27 g/L,IgE:176 IU/ml,补体C30.68 g/L,白蛋白：25.48 g/L。超敏C-反应蛋白6.23 mg/L，(1、3-β-D葡聚糖)：22.10 pg/ml，血沉：18毫米。

根据第1例患者病史，患者已经间断应用抗生素1月余。发现患者口腔部可见少许白色斑点，真菌涂片可见真菌孢子，G实验阴性，血常规示：白细胞计数：16.62×109/L，中性粒细胞86.1%，计数14.15×109/L，淋巴细胞4.4%，计数0.73×109/L；肺部CT示：双肺肺气肿，并伴肺大泡形成。继发左肺上叶尖后段、前段、下叶背段及右肺上叶后段肺不张。双侧胸腔积液，双侧胸膜增厚。患者已行胸腔积液穿刺引流，但患者现呼吸困难、胸闷、气短症状未见好转，考虑ANCA相关性血管炎合并真菌感染，给予米卡芬净钠(100 mg，静脉滴注)7天后，上述症状较前明显好转，后改为伏立康唑片(200 mg，每隔12小时)口服继续抗真菌治疗。对于第2例患者，患者经应用甲泼尼龙治疗27天，现已减量至40 mg每天。透析过程中出现寒战、高热，考虑为导管相关性感染，给予美罗培南(1.0 g每隔12小时，静点3天)，后改用莫西沙星(0.4 g，静脉滴注7天)，症状依然不见明显改善，考虑并发真菌感染，结合肺部CT影像学表现，倾向于曲霉菌感染，而口腔内多见于念珠菌感染，米卡芬净对二者均有效，故给予米卡芬净(100 mg，1/日)静脉滴注，激素由甲强龙40 mg逐渐减量至20 mg。

第1例患者给予应用激素8天与米卡芬净7天、规律透析治疗，患者胸闷、气短症状较前有明显好转，无发热，血肌酐逐渐下降，后好转出院。第2例患者因发热、胸闷、喘息状态，应用米卡芬净抗真菌治疗后，激素由甲强龙40 mg逐渐减量至20 mg。肺部CT示双肺炎症减轻，双侧胸腔积液量减少。好转后出院。

2例患者共同特点为：有严重胸闷、气短等临床症状，炎症指标如白细胞、中性粒细胞、C-反应蛋白、降钙素原、血沉升高，患者都有较长时间应用抗生素病史。因两个患者都有基础肺部疾病，肺部影像学表现比较明显，以及呼吸道症状如胸闷、咳嗽、咳痰，呼吸困难等。在长期应用消炎药物后症状不见好转，考虑AAV并发真菌感染，提检相关实验室检查，可见真菌孢子，G实验阴性，及时给予抗真菌治疗，患者症状有明显改善，各项感染指标都趋于正常(如表1与表2所示)。综上所述，临床上在长期应用抗生素治疗感染的同时，若临床症状不见好转，查体口腔粘膜白斑，结合血象淋巴细胞降低，肺部CT表现，可考虑为真菌感染的可能性，提检真菌感染的相关检查，及时使用抗真菌药物治疗以避免发生肺部不可逆的变化。

表1 李某血液检查中炎症指标经抗真菌感染治疗前后的变化

表2 齐某血液检查中炎症指标经抗真菌感染治疗前后的变化

2 讨论

AAV好发于中老年人,往往基础疾病较多，再加上AAV本身免疫功能紊乱以及大剂量激素和免疫抑制剂的应用,患者故而常常容易合并感染。且一旦发生感染,治疗困难,预后差,给临床医生带来了不少困难和挑战。感染作为AAV的常见并发症之一，其发生率很高,约为26%-31%,而感染也是AAV患者最重要的死因[2,3]，主要累及呼吸系统，其次是泌尿系统。最常见的受累器官是肺和肾脏[4]。常洁等[5]利用Logistic回归分析方法，得出结果提示血红蛋白低的患者和外周血CD4+T淋巴细胞计数低的患者是AAV合并感染患者预后不良的危险因素。贫血严重和免疫功能低下的患者更易合并感染,合并感染后易发展为重症感染,预后差，必要时需预防性用药，且在治疗的同时致力于加强营养支持、纠正贫血等措施对于改善预后是有积极意义的。

2.1 真菌感染的诱因

几项研究表明，AAV患者中，老年人、吸烟、肾功能恶化、CD4+T细胞水平低、糖皮质激素和CYC治疗是严重感染的重要预测指标[6-8]，其他诱因仍未确定。也有文献表明，在对重要的可预防危险因素进行调整之后，口腔念珠菌病(OC)与AAV随后的严重感染显著相关，这表明OC可能是后续严重感染的重要预测指标。此外，OC和甲基强的松龙脉动之间的显著影响修饰表明，在强免疫抑制治疗下发展为OC的人更容易受到严重感染。这一发现表明，医师在治疗OC患者时应格外小心，尤其是在积极免疫抑制治疗下的患者，以便发现并获得更好的结果[9]。

2.2 真菌感染的主要辅助检查方法

CT扫描对于检测AAV中的肺部病变最为敏感。CT检查肺部真菌感染患者,影像学主要表现为结节或肿块影35.42%、空洞33.33%、晕征22.92%、新月征16.67%[10]。它们通常分布在双侧，且具有多发性。在我们的2例病例中，在最初的CT扫描中均发现了浸润。

血清半乳甘露聚糖(GM)诊断真菌感染的功效的最新研究表明，测定的灵敏度从13%到88%不等，而特异性从21%到100%不等[11]。在患有曲霉病的非中性粒细胞减少症患者中，血清GM检测的敏感性不大于50%。这限制了该方法作为诊断技术的使用[12]。

BAL液中真菌标记的检测具有更高的灵敏度和特异性[13]。

2.3 真菌感染的防治

指南一直推荐使用环磷酰胺和糖皮质激素作为AAV治疗的基础标准。患者应用免疫抑制治疗后的临床病情恶化应引起对真菌感染、治疗耐药性或疾病复发的怀疑。

即使是高危患者，也存在关于是否该预防性应用抗真菌药物治疗的争论，但对于有真菌感染高风险的患者，预防策略可能有用，但是如何界定这种高危人群并选择恰当的时机进行治疗仍然具有挑战性。目前指南推荐强化免疫治疗过程中预防性使用复方磺胺甲噁唑以预防卡氏肺孢子虫感染。大多数指南推荐伏立康唑作为IPA的主要治疗药物[14]。多数研究者主张对CD4+ T 淋巴细胞<200个/微升者进行预防性抗真菌治疗[15]。国外也有研究表明，在淋巴细胞计数<300/mm3的患者很容易并发卡氏肺孢子虫感染,故而提倡给予磺胺进行预防,若有感染的危险因素存在时也应积极给予抗病毒、抗真菌或抗细菌等药物的应用[2]。就我们文中提到的2个病例而言，及时预防性抗真菌治疗还是非常必要的，对患者临床症状的缓解起到关键作用。但涉及停药时间，未明确表明，可继续探讨。