藤茶降糖功效研究进展

胡玉立 吴丽丽 秦灵灵 李梅 丁雷 刘玮 刘铜华

糖尿病是以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病[1]，近年来全球糖尿病发病率持续增高[2]，中国已成为糖尿病大国，寻找天然而有效的糖尿病治疗药物刻不容缓。由于中药副作用少，效果温和，多年来一直用于治疗糖尿病和肥胖等代谢性疾病[3]，天然中草药的发掘对预防和治疗糖尿病具有重要意义。

藤茶(Amepelopsisgrossedentata)，又名显齿蛇葡萄，俗称为土家神茶、神仙草、茅岩莓茶[4]等，是一种葡萄科蛇葡萄属野生藤本植物的嫩茎叶[5]，主要分布在广西、湖南、贵州等省民族地区，因其良好的保健作用常被土家族用作保健饮品[6]，其最早作为民间饮用茶记载于《茶经》，后以药记载于《草本便方》“藤茶叶甘温消渴，诸气鼓胀月瘕活，丹停气肿下蛊毒，利便通肠代茶喝”[7]，并于2013年被卫计委批准为新资源食品[8]，具有清热利湿、平肝降压、活血通络之功效，现代研究表明，藤茶具有广泛的药理活性，在治疗糖尿病，高脂血症，心血管疾病等方面均有良好效果[9]。现代学者对藤茶的研究多而广，但对其降糖作用的评估未见系统报道，本文仅阐述藤茶降糖作用及其机制研究，旨在对已有的藤茶治疗糖尿病方面的研究有较全面的分析，为以后学者进一步探索藤茶降糖作用提供参考。

1 藤茶的降糖作用机制

1.1 改善胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是机体由于各种原因对内源性或外源性补充的胰岛素反应性降低的异常生理状态，会影响细胞的葡萄糖摄取及利用率，改善胰岛素抵抗，促进外周组织对葡萄糖的利用，是治疗2型糖尿病的重要策略[10]。藤茶在改善胰岛素抵抗方面发挥重要作用。吴瑛等[11]人通过体内体外实验证明藤茶提取物可以有效改善骨骼肌胰岛素抵抗。动物实验结果表明，藤茶提取物干预可有效增加高脂联合小剂量链脲佐菌素(Streptozocin，STZ)造模的糖尿病大鼠的胰岛素敏感性，促进外周组织对葡萄糖的利用，同时修复受损的胰岛β细胞；体外细胞实验与动物实验结果一致，藤茶黄酮的主要成分二氢杨梅素可促进PA诱导的L6细胞对葡萄糖的摄取，其可能的机制为激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ)/成纤维细胞生长因子21(Fibroblast growth factor 21，FGF21)/腺苷酸活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, AMPK)信号通路，AMPK可通过上调葡萄糖转运载体-4的表达，增加胰岛素受体敏感性，从而改善胰岛素抵抗。潘慧敏等[12]采用高浓度葡萄糖对HepG2细胞进行诱导建立的胰岛素抵抗模型，发现藤茶可显著促进IR-HepG2细胞消耗葡萄糖，改善胰岛素抵抗，其中水及正丁醇萃取部位效果更佳；进一步动物实验验证，采用高糖高脂喂养联合日常饮用藤茶水溶液的方法，结果显示第4周可明显降低胰岛素抵抗指数，升高胰岛素敏感指数，但第8周效果明显减弱，考虑可能藤茶水溶液口服可改善糖尿病初期胰岛素抵抗，由此可以考虑藤茶茶饮用于糖尿病初期或糖耐量异常的预防或治疗，可行临床试验进行初步验证。

研究表明，二氢杨梅素在藤茶黄酮中的含量高达58.80%[13]，作为藤茶黄酮的主要成分亦可有效改善2型糖尿病胰岛素抵抗状态。逯凤肖等[14]发现二氢杨梅素有助于改善四氧嘧啶诱导的KM糖尿病小鼠“三多一少”的糖尿病症状，并显著降低糖尿病小鼠的空腹血糖，有效改善小鼠糖耐量，促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗。郑成等[15]亦证明二氢杨梅素可通过改善D-半乳糖剂量递增诱导大鼠的糖耐量异常状态从而改善胰岛素抵抗，同时证明其对肾脏早期损伤亦有一定的保护作用。近年来有学者发现细胞自噬作用可改善胰岛素抵抗，主要体现在细胞的自我保护，有效调节胰岛β细胞数量，促进胰岛素分泌等[16]，有研究表明二氢杨梅素通过上调LC3、Beclin和Atg5基因，增加自噬体形成，抑制细胞线粒体损伤，保护细胞内胰岛素信号传导，从而改善骨骼肌胰岛素抵抗[17]。

1.2 调节糖代谢

糖代谢紊乱是糖尿病的主要表现形式，即糖合成代谢与分解代谢平衡打破，血糖升高主要通过糖原合成，血糖降低则通过糖异生维持血糖稳定。现代医学研究表明，磷脂酰三磷酸肌醇(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/苏氨酸蛋白激酶(threonine protein kinase，AKT)以及核因子κB抑制蛋白激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase ，IKK)/核因子-κB(nuclear factor kappa-B ，NF-κB)及AMPK三条信号通路参与调控葡萄糖代谢全过程[18]。逯凤肖[19]从藤茶中提取纯化出高纯度二氢杨梅素，给四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠灌胃4周后，可显著降低糖尿病小鼠的空腹血糖，增加实验小鼠的肝糖原含量及血清中丙酮酸激酶含量，通过促进葡萄糖氧化分解和增强肝糖原合成来发挥降糖作用。Le等[20]连续给予高脂诱导的糖尿病大鼠二氢杨梅素8周，观察到给药组大鼠血糖、血清胰岛素水平及血脂均较模型组降低，同时动物及细胞实验表明二氢杨梅素调节多条通路，如AKT、胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1，IRS1)，增加AMPK、糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3 beta，GSK3β)、葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase，G6pase)及磷酸烯醇式丙酮酸碳羧化酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK)的表达，增加肝葡萄糖摄取，促进胰岛素与底物结合，改善能量代谢平衡，从而发挥治疗糖尿病的作用。Wan等[21]人实验发现藤茶处理可明显降低高脂饮食维持饲养糖尿病大鼠的血糖，代谢组学测定其可以通过糖异生和糖酵解途径来调节葡萄糖代谢。Ran等[22]将2型糖尿病患者分为藤茶组和安慰剂组，藤茶组每日给予10 g藤茶泡茶饮分两次服用，安慰剂组每日给予相同剂量的经处理去掉二氢杨梅素(dihydromyricetin，DHM)的藤茶泡茶饮，连续一个月，研究结果发现藤茶组空腹血糖(fasting plasmu glucose ，FPG)、糖化血清白蛋白(glycated albumin，GA)、血清胱抑素c、视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)显著下降，肝脏糖异生决定空腹血糖水平[23]，提示藤茶可能通过抑制糖异生过程降低患者空腹血糖；但空腹胰岛素及C肽，2小时血糖、胰岛素及C肽和胰岛素抵抗指数无明显变化，认为饮用藤茶改善血糖可能与增加胰岛素敏感性、促进胰岛素分泌无关。但近期有研究表明，RBP4水平与胰岛素抵抗成正相关[24]，实验结果提示藤茶可降低T2DM患者RBP4水平，结合前人动物细胞实验结果，考虑藤茶除了通过抑制肝糖异生，减少内源性葡萄糖输出，还有可能改善2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者肝脏胰岛素抵抗，具体有待大样本临床试验进一步验证，并进一步探究RBP4诱导胰岛素抵抗的机制。

1.3 抗氧化

氧化应激最近被广泛认为在糖尿病的发生发展中占重要作用，高糖毒性会诱导氧化应激，产生过量的自由基导致损伤胰岛β细胞，影响胰岛素的合成及分泌，导致血糖升高[25-26]。因此，抗氧化应激作用有利于糖尿病的治疗及并发症的预防。黄酮类化合物是天然的抗氧化剂，可清除人体中超氧离子的自由基[27]，而藤茶中总黄酮含量又高达38%左右，被称为“黄酮之王”[4, 28]，这可能是藤茶抗氧化活性的物质基础。钟正贤等[29]提出藤茶总黄酮可通过抗氧化、修复受损胰岛β细胞，促进胰岛素分泌等降低STZ诱导的糖尿病大鼠的空腹血糖,其团队还探究了藤茶总黄酮对多种高血糖小鼠模型的降糖作用，表明其对三种糖尿病小鼠模型均有降糖作用，但对四氧嘧啶所致糖尿病小鼠效果较好[30]。四氧嘧啶可通过产生超氧自由基选择性破坏胰岛β细胞[31]，实验结果提示藤茶总黄酮对该种模型降糖效果较好，可以推测藤茶总黄酮主要通过抗氧化应激、清除自由基损害，保护和恢复β细胞受损功能，从而达到治疗糖尿病的效果。逯凤肖[19]进一步证明藤茶中提取纯化的二氢杨梅素可降低四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠的血清、肝脏、胰腺、中丙二醛(malondialdehyde，MDA)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)，升高过氧化氢酶(peroxidase，CAT)CAT等,调节多项氧化应激酶，改善肝脏和胰腺抗氧化能力，恢复胰岛个数及形态，减轻四氧嘧啶对胰岛β细胞造成的损伤。李玉山等[32]探究藤茶茶多糖对实验性糖尿病大鼠血糖影响时发现，藤茶茶多糖能明显降低STZ造模糖尿病大鼠的空腹血糖，并可通过提高肝肾抗氧化能力保护胰岛β细胞。

藤茶的抗氧化活性不仅在控制血糖方面发挥重要作用，更有利于糖尿病并发症的防治。甲基环氧乙烷(1,2-epoxypropane;propylene oxide，MG)是一种在糖酵解等代谢途径中产生的内源性毒性化合物，会导致活性氧生成，诱导氧化应激状态，由于大脑更易受到氧化损伤，MG的积累可能是糖尿病认知障碍的关键因素[33-36]。Jiang等[37]人于藤茶中提取高纯度的黄酮类化合物二氢杨梅素，并探究其对MG诱导的PC12细胞系氧化应激和葡萄糖转运活性的影响，发现二氢杨梅素可通过抑制氧化应激，抑制p-AMPK的过度激活，平衡葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)的转运，保护PC12细胞免受MG引起的凋亡和糖代谢紊乱的影响，从而起到降糖及神经保护作用。由此可以推断藤茶黄酮不仅可以抗氧化应激调节血糖，更能通过调节糖氧系统的平衡促进对糖尿病并发症神经活性的保护。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是大脑中的神经保护蛋白，研究表明BDNF可调节糖尿病小鼠的血糖，增强胰岛素信号，并与糖尿病认知障碍有关。Ling等[38]发现DHM可以通过抑制氧化应激，显著降低高糖高脂联合小剂量STZ诱导的T2DM小鼠的空腹血糖，逆转血脂变化，改善葡萄糖耐量受损，同时通过抑制海马体的氧化应激，增强BDNF介导的神经保护信号，保护神经元免受氧化损伤，改善糖尿病小鼠的认知障碍。

1.4 抑制α-葡萄糖苷酶活性

α-葡萄糖苷酶可以水解食物中的多糖成单分子的葡萄糖[39]。 Wang等[40]人对藤茶茎叶进行体外酶活性实验结果表明藤茶茎叶可明显抑制α葡萄糖苷酶活性，从而抑制碳水化合物消化，调节餐后高血糖，改善2型糖尿病早期出现的代谢异常。Chen等[41]人亦通过生物活性黄酮的醚化作用从藤茶中得到一个新的衍生物化合物9，该化合物9具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，并可降低正常鼠和STZ诱导的糖尿病小鼠的空腹血糖。因此，藤茶可考虑作为α-葡萄糖苷酶抑制剂通过减缓肠道内碳水化合物消化来达到降低血糖的目的。

2 结语

中国传统医药用于治疗糖尿病已有上千年历史，而且近年来逐渐被世界认可并采用，大多数糖尿病患者会因为其多靶点、整体治疗、副作用少而选择中药治疗，已有大量研究报道中药具有增强胰岛素敏感性，保护胰岛β细胞，纠正脂代谢紊乱，调节肠道菌群等作用[8]。藤茶作为一种流传已久的民族药，当地人常将其代茶饮，用来预防和治疗糖尿病、高脂血症、咽喉肿痛、牙疼等，近年来藤茶亦流通于市场，以保健茶的身份被大众青睐。藤茶具有丰富的药理学活性，具有重要的开发价值，但藤茶降糖作用机制研究目前仍处于初步阶段，未进行进一步深入全面研究，多集中在动物研究，临床试验有待进一步探讨及完善。另外藤茶黄酮主要成分二氢杨梅素口服生物利用度偏低，为临床使用的一大顾虑，故笔者认为探究藤茶提取物的降糖作用，优化藤茶提取工艺，改良二氢杨梅素结构，提高其生物利用度将作为探究藤茶降糖作用的主要方向。