从益髓开窍论治肌萎缩侧索硬化症的思路探讨

贺鹏飞 杨清波 马斌 冯广树 冯瑞华 黄向鸿

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一种进行性且致命的神经退行性疾病[1]，其特征为大脑和脊髓中的运动神经元产生变性，症状多始于四肢或球部相关肌肉的轻微抽筋或无力，随着发展会累及更多的肌肉，最终因呼吸麻痹导致死亡[2]。该病患病率约为(4.1～8.4)/10万人，发病率为(0.6～3.8)/10万人。男性发病率约为女性的1～2倍，发病年龄平均在51～66岁之间，自发病起平均存活24～50个月[3]。目前FDA批准的治疗ALS的药物包括利鲁唑和依达拉奉。其中利鲁唑可以抑制谷氨酸毒性，降低神经元损害，适用于延髓起病患者；依达拉奉通过清除自由基抗氧化的作用来保护神经元，适用于病情轻，病程小于2年同时呼吸功能受累较轻者，但两药不能终止或扭转病情发展，且费用较高，加重患者的经济负担[4-5]。本团队运用中医理论，结合现代研究，基于ALS病情发展快、病情重、死亡率高的特点，提出从益髓开窍论治ALS的假说。具体阐述如下。

1 益髓开窍法治疗ALS的立论依据

ALS属西医名词，追溯中医古代文献，未见此病名。其临床表现为疲劳、肌肉瘦削、肌束震颤、体重下降、痰多难咳、言语无力、吞咽困难、呼吸困难等[6]。患者肌肉无力、萎缩、体重下降等表现与中医“痿证”相似[7]。《素问·痿论篇》云：“脾气热，则胃干而渴，肌肉不仁，发为肉痿；肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”痿证能概括ALS部分症状，但难以囊括此病所有临床表现。言语无力、肌肉萎软、运动吃力等症状与中医“喑痱”相似[8]。《灵枢·热病篇》曰“痱之为病也，身无痛者，四肢不收，智乱不甚，其言微知，可治；甚则不能言，不可治也”，上述条文对喑痱证的症状进行了详细描述，与ALS部分症状有相似之处。故鉴于ALS病情的复杂性，首当遵循中医整体观念，以痿证结合喑痱证综合分析。根据诸家见解以及临床表现，本团队总结ALS的病机多因肝脾肾虚衰，髓海空虚，诸毒内蕴而蒙蔽损伤神窍，神机失用，其中髓海空虚与毒邪损窍是本病的两个关键病机。

1.1 肝脾肾亏虚，髓减脑消为病机之本

在生理情况下，肾为先天之本，主藏精，《灵枢·经脉》云：“人始生，先成精，精成而脑髓生。”脑髓源之于肾精，肾精充足才可以源源不断补充脑髓，使之充盈而维持正常的生命及思维活动。肾精可受五脏六腑之精进行补充，同时五脏六腑之精气亦可上充于脑髓。如《灵枢·五味》曰：“五谷之精液和合为膏者，内渗出骨空，补益脑髓。”又如《张氏医通》云：“六腑清阳之气，五脏精华之血，皆朝会于巅顶。”五脏中脾肾关系最为密切，若肾气充盈，先天可充养后天，则脾阳可运化水谷，营养四肢百骸；脾为后天之本，后天可养先天，脾胃运化正常可助肾生精益髓补脑。故《医林改错》云：“因饮食生气血，长肌肉，精汁之清者,化而为髓，由脊髓上行入脑，名曰脑髓。”邓铁涛教授治疗ALS时注重补益脾肾，并且提出了脾肾亏虚，虚风内动为基本病机的观点[9]。肾本封藏精气，常亏于暗耗，肾精不足，不能充养脑髓，髓海空虚致ALS患者神散不收，故见卧床难起，肢体软弱难行，神识呆钝，并伴随行为异常以及表达障碍等痴呆表现。正如《素问·逆调论篇》所云：“肾不生，则髓不能满。”又如《灵枢·海论》云：“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧。”若后天脾土不足，不能补充先天缺损，则病情发展迅速。同时脾胃亏虚，运化布散功能失常而不荣肌肉，可见肌肉萎缩，面色萎黄，精神不振。其次为肝，因肝肾精血同源，肝血与肾精互滋互生，故肝血旺盛，余可化精，进而助肾生精化髓充脑。《删繁方》所谓“髓虚者，脑痛(病)不安,髓实者，勇悍，凡髓虚实之应，主于肝胆”，可知脑、髓不充，不可忽略肝在其中的作用，且髓可生血，若肝血不足，虚风内动，不能濡养筋脉，出现筋脉拘急不舒伴肌束跳动，这也是ALS常见伴随症状。石学敏院士亦认为ALS的基本病机为肝脾肾亏虚，同时提出了病位在脑髓，治疗时应侧重补益脑髓，在五脏中应注重肝脾肾的充养[10]。

1.2 毒邪损窍，脑失聪明为病机之要

ALS的发生以髓海不足为基础，但其复杂的临床表现不单责之髓海空虚，同时存在着脑窍不通。脑为元神之府，称为无形神窍，主管神志思考。脑窍为腠理玄府之一[11]，《素问玄机原病式·火类篇》曰：“玄府者……皆升降出入之通利也，有所闭塞，不能为用也。”故元神出入门户，神志思考功能正常运行，应以脑窍通利为根基。王永炎院士[12]关于“毒损脑络”理论的提出，丰富了脑病的理论体系，且为毒损脑窍的形成提供了理论依据。毒邪包括外感之毒及内生之毒，由于六淫之毒及内生痰湿血瘀化毒为害，如喻嘉言《寓意草·辨黄鸿轩臂生痈疖之证并治验》云：“外因者，天时不正之时毒也，起居传染之秽毒也；内因者，醇酒厚味之热毒也，郁怒横决之火毒也。”毒损脑窍为ALS重要病机，因邪毒侵淫日久，上冲犯脑，气血失和，脑络瘀塞破损，气机升降不利，致脑窍受损，开阖失司，元神萎顿，神机失用。可知毒邪损脑，首犯脑络，次伤脑窍，此外毒损脑络与毒损脑窍可相互为害，进一步加重髓海的损伤。与痰浊、血瘀窒塞脑窍不同，邪毒源于痰瘀酿生或外毒浸润，上逆壅滞脑部窍络同时，还具有败坏脑府，损害脑髓的酷烈之性，故考虑脑窍受毒困损是ALS病情发生加重的原因之一。最终诸般邪毒交织痼结，久蓄难除，加之ALS患者本禀赋不足，元气虚弱，不能驱毒外出，进而加重髓虚窍闭，使脏腑衰竭，正气损耗，治之难愈，预后不良。这与裘昌林教授[7]对ALS的认识中，提出的诸邪夹毒邪闭阻窍道，进而促使病情加重有相通之处。据上所述ALS本虚标实，毒损脑窍后，发展迅速，病情复杂多变，症状骤然加重的特点，与张允岭等[13]论述“毒”邪的致病特点为损络性、酷烈性、兼杂性、暴戾性、正损性有互鉴之处。

故脑髓的充盈及其功能的正常，不仅依赖肝脾肾化生精微的不断充养来提供物质基础而化生元神，还依赖于脑窍的通利使元神自由出入门户，从而主宰生命活动，调控脏腑之神。故而在治疗上，应以补益肝脾肾、益精填髓治本为基础，同时配合解毒开窍之法来治标，使精髓化生，并可上承于脑室，最终使精可化髓，髓形牢坚，形坚则可驭神。

2 解毒开窍法在ALS治疗中的运用

ALS患者因肝脾肾亏虚发病，易产生痰浊、瘀血等各种病理产物，久积化生毒邪，损伤脑络，败坏脑窍。合理选用开窍药物不应以昏迷作为判定标准，即使无意识障碍，也可尽早使用[14]，以达到引药上承于脑的作用。本团队认为辨病求本，以芳香开窍为前提，针对早期痰毒或瘀毒单独致病，相应采取豁痰解毒宣窍法与活血解毒通窍法。中后期诸毒夹杂，当整体分析，综合论治。

2.1 芳香开窍为前提

芳香开窍即通过药物的芳香之性具有通关开窍的作用使脑窍得以开通，其主要作用在于开达关窍，启闭醒神，此法体现了药专力宏的特点，《金匮翼·中风统论》曰：“盖惟香药，为能达经隧、通神明也。”因芳香开窍类药物具有走窜猛烈之性，故常用于治疗诸邪导致的神窍闭阻，且窍闭较重的情况，进而合理发挥“闭则宜开”的理念。窍闭为病理结果，引发因素诸多，然辨证审因时不得其解，或从因论治疗效欠佳，需以猛药开达关窍，以求急则治其标。ALS患者窍闭则清阳不升，故见神识不清，不能识物，肢体活动不利等精神、肢体运动等异常，虽为慢性起病，但病邪积聚日久，常体现本虚标实的特点，在治疗时应以芳香类药物作为配伍药物使用，从而提高治疗效果，缩短治疗周期。

2.2 早期——豁痰化瘀，解毒开窍

2.2.1 豁痰解毒宣窍 痰者，百病之源。脾肾不足皆可生痰，脾胃虚弱，升降失司，津液失布，水湿内生，久聚成痰；肾气不足，蒸腾气化功能下降，水液留聚为虚痰，如《古今图书集成·医部全录》所载：“肾生痰，多虚痰，久病多痰，切不可作脾虚生痰论。”脾肾所生痰浊本为病理产物，但痰浊具有无处不到的特性，上逆阻滞脑窍又成为致病因素。痰性质粘稠滑腻，易于蒙蔽清窍，久积变生痰毒后，既破坏脑府气血正常运行输布，使精髓难以上承脑府，又影响生新。对于痰毒阻窍ALS患者的治疗，应注重对痰邪的消除，痰浊得除，毒邪化生乏源，窍闭自通，窍损自止，正如朱丹溪所言：“痰一化，窍自开，络自通。”若痰毒闭窍太深，久滞不化，病情发展迅速，应在化痰的基础上，配以芳香开窍之药，使脑窍得开，神机得运，协调脏腑之气，进而增加豁痰解毒宣窍之力。

2.2.2 活血解毒通窍 瘀血在《内经》中有“留血”“血脉凝泣”等说法，其含义为血行不畅。而瘀血原因不外有二：一为元气虚衰，推动无力，正如王清任在《医林改错》中云“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”；二为邪气与血结聚，不论寒、热、痰等均可致血行不畅。ALS患者最基本的病机“元气虚衰”为瘀血的产生提供了必要条件，其次因肝体阴而用阳，主疏泄，若脾肾亏虚，阴血生化乏源，肝体失养而见疏泄失司，亦可致瘀血不行，最终瘀久生毒。脑为元神之府，其位最高，同时血气经络脉上走空窍[15]，故元气虚衰或痰浊犯脑最易致脑窍络脉为瘀血所阻，气血难以渗灌，不能发挥其濡养的作用；而瘀血不化产生的瘀毒又会损伤脑窍。对于瘀毒阻滞损伤脑窍的情况，在补虚泄实的基础上，最应调达气血，才能使血行毒解而窍通，这正是《素问·至真要大论篇》中“疏其气血，令其条达”之意。

2.3 中后期——数毒同治，勿失扶正

毒邪多因邪气酝酿，久积所生，因具有兼杂性，故不同毒邪易互相夹杂。ALS患者毒邪的产生多依附痰浊和瘀血，由痰浊酿生之毒称为痰毒，由瘀血久积所生之毒称为瘀毒。ALS中后期患者病情发展迅猛，病性复杂，多因痰毒、瘀毒相互交结，而毒邪具有兼杂等性质，可夹热生风，变生风毒、热毒等，治疗时须甄别不同毒邪的交织而依法治之，同时配合开窍法予毒邪以出路。中后期祛毒时调治时更应注重对正气的补充，包括饮食起居与用药。此阶段扶正要义有三：一能补益正气，气血既充，则可驱毒外出；二为正气当位，可修缮破损的脑窍及脑络，使气血布散有度，脑髓所居牢固；三因邪毒所居病位较深，攻逐多用燥烈伤阴之品，需配合养阴之品以防耗散太过，避免阴阳离决之危象发生。

3 益髓开窍法治疗ALS的作用机理

ALS的病机要点为髓海空虚与毒损脑窍。其中以髓海空虚在先，毒损脑窍在后，两者形成之后又相互影响，相互联系，形成恶性循环。就标本而论，髓海空虚为本，诸毒损窍为标，治疗时应标本兼治。ALS的病位在脑、髓[16]，补益药物多直接作用于脏腑，故单纯的补益之法难以直接作用于脑窍。而益髓开窍同用，标本同治，既可充精髓，又使玄府开阖常度，承精入窍而生脑髓。

3.1 填精益髓，髓充脑健

ALS发病由肾精不足而引发的髓海空虚，伴有肝脾肾素虚，内生痰浊、瘀血、邪毒，蒙蔽清窍。若单纯针对脏腑亏虚或诸邪闭阻进行治疗，往往作用缓慢，药力分散，缓不济急，宜采用益髓开窍法。其中填精益髓有以下三方面作用：(1)大补真元，益于开窍。脑窍闭阻不通，虽然因诸般毒邪阻滞，但根本产生源头为脏腑元气虚衰。治疗时大补元气既可补虚，同时正气充足可为开通脑窍提供动力，故正气足则诸虚解，脑窍通，元神安。此外，开窍药物多辛香燥烈，服用后易耗气伤阴，使病邪未除，症状反而加重，大补元气可防止气阴两伤。(2)治病求本，阻断或延缓疾病发展。ALS患者症状表现轻重不一，原因错综复杂，但首要症状是肌肉无力，可集中总结为“虚”，治虚应辨虚之本，依据“脾肾同治，肝肾同调”出发，重视肝脾肾的充养。脾肾调和，周运水谷，灌溉四周，使气血生化有源，肝血充足，骨髓得以濡养，气机通利，五脏六腑游溢精气内充肾精，肾精充足则脑髓得养，体健神旺，逆转或阻断病势发展。(3)补中寓敛，防止阳微阴脱之变。因ALS诸虚劳损严重，固表守正之力不足，治疗中当使用大剂量补气扶正药物，如黄芪，使正气充盛，防正气外泄，增强补益之功。其次补益应配合收敛扶正药物，如山萸肉，因其具有敛正不敛邪之功[17]，可防止正气虚脱，固守无力，发生阴竭阳亡的危候。林通国也认为治疗ALS时，运用补益肝脾肾、生精益髓法疗效显著[18]。张毅等[19]研究表明，填精益髓法可以促进神经干细胞增殖，抑制氧化损伤，减少神经凋亡，保护神经细胞并促进其再生。

3.2 解毒开窍，直达病所

ALS的发生多与脑和脊髓神经细胞的凋亡有关，又由于血脑屏障的存在使药物不能直接作用于脑部，临床疗效不佳，始终困扰着诸多临床医生。治疗考虑整体观念时，还应注重局部的调控。由于脑居上位，若想药物上行至巅顶，作用于脑窍直达病所，芳香开窍是必用之法。张锡纯述“心脑共主神明”[20]，而“主不明则十二官危，使道闭塞不通，形乃大伤”，运用芳香开窍使神明出入流利，调节脏腑器官功能，以达到从微观到宏观的综合论治。其次取芳香开窍药物升散之性，可引清气上行，又可引药上达脑府，使脑窍得开，气血敷布正常，气机升降平衡。开窍时尤应注重解毒，毒邪得去，脑窍易于开阖，同时阻止脑窍进一步被毒邪损伤。多位医家运用中药、针灸等不同的中医治疗方法，调节脑窍的开阖，促进神机的调和，均发现可明显提高临床疗效[7-10]。临床中常用芳香开窍方药有冰片、麝香、苏合香、牛黄、安宫牛黄丸、苏合香丸、醒脑静注射液等。现代研究表明开窍药物具有双向调节血脑屏障开放的作用，使药物在一定时间内更容易透过血脑屏障，而不破坏血脑屏障的结构[21]。而开窍药本身具有抑制脑组织坏死，减少神经元损害，起到保护中枢神经的作用[22]。

4 益髓开窍法在ALS中的临床应用

在西医疗效差的现状下，应认清ALS患者本虚标实、髓虚窍闭的特点，运用益髓开窍法进行治疗。益髓开窍两法须同时使用，其中解毒开窍需根据不同情况选用不同的治法。

诊治当谨遵辨证论治，同时抓病证之关键，本团队认识到ALS患者正气虚损日久，应首选入肝脾肾三脏的药物，常用补中益气汤、右归丸及地黄饮子加减合方共起补益之功。在运用黄芪、党参、牛膝等补益之品时多用重剂以大补元气，且药性多平和，长服久用无贻害之弊。为增加填精益髓之功，提倡使用血肉有情之品，如阿胶、鹿角胶、龟甲、蛤蚧等。因患者在补益之品剂量顿减后，乏力等症状突然加重，故对于补益药物剂量的加减需谨慎，尤其勿随意减轻剂量。

治疗ALS患者窍闭神匿之时，本团队提出了从因论治，着重祛除痰毒、瘀毒等病理产物。瘀毒阻窍的患者，多用当归、桃仁、红花、延胡索、川芎等活血药物；瘀血胶结难除者，可加减虫类药物，如僵蚕、全蝎、蜈蚣等，既可助长活血解毒之力，又可熄风缓解肌肉瞤动等伴随症状；痰毒闭窍者，首当运脾化湿而除痰，同时配合石菖蒲、陈皮、川贝、桔梗祛痰之品而治标，其中石菖蒲尤擅化痰开窍之功。关键时注重痰瘀等毒相互胶结，加重痰浊与瘀血，故治毒的关键是清除毒邪产生的原因。因补益之品多温燥，而痰、瘀、毒阻滞易生邪热，经审因候机用药多配伍玄参、连翘、射干、黄连等以清热解毒。意在祛除病邪之余，早期注重开达脑窍，配伍冰片、麝香、苏合香等药以引经，共奏祛邪开窍之功。

5 小结

综上所述，ALS治疗当以益精生髓为基础，解毒开窍为枢纽，且贯穿疾病治疗之始终。同时应针对脏腑虚衰变生的病理的产物，如痰毒、瘀毒等，予以化痰解毒、行血祛毒等治法。基于ALS病情发展较快，死亡率高居不下，临床有效疗法稀缺的现状。目前中医以补益肝脾肾为主，起到一定减缓疾病进展速度的作用。由于不能直达脑窍，不能终止或扭转病情的发展。故ALS的治疗应在中医整体、辨证观的基础上，从奇恒之腑——脑、髓出发，以补益脏腑，生精填髓为基础，结合解毒开窍法使药效直达脑窍。同时还要根据脏腑衰弱所产生的不同病理产物，予以对症施治。