肺黏液表皮样癌的研究进展

代婉清，杨会珍，张晓菊

(1.河南省人民医院 呼吸与危重症医学科，河南 郑州 450003；2.新乡医学院 研究生院，河南 新乡 453003)

肺黏液表皮样癌(pulmonary mucoepidermoid carcinoma，PMEC)是肺癌的一种恶性涎腺型肿瘤，肺部发病率极低，占所有原发性肺癌的比例低于1%。PMEC临床表现无特异性。手术是治疗PMEC的首选方式。借助手术切除原发病灶后还能进一步行病理检测、基因检测，指导术后放、化疗，分析预后情况。靶向药物也可被用来治疗PMEC。现就PMEC的定义和分类、临床表现、影像学特征、诊断、鉴别诊断以及一些最新的治疗方法进行综述。

1 定义和分类

PMEC是一种罕见的非小细胞肺癌，源自于气管支气管树的黏膜下腺[1]，与唾液腺黏液表皮样癌相似[2]，在所有肺部肿瘤中所占百分比不超过1%[3]。PMEC的发病年龄从3个月至80岁不等。与40岁以下的PMEC患者比较，40岁以上的患者出现高级别PMEC的概率更高，更易发生淋巴结转移，恶性程度更高，年轻女性易患低级别PMEC[4]。PMEC是黏液细胞、中间型细胞及鳞状细胞通过实体状、囊状或腺状排列构成的恶性上皮肿瘤，在儿童中极为罕见，以黏液分泌和鳞状细胞组合为特征[5]。根据细胞的分化程度、异型性、核分裂象，将PMEC分为低级别及高级别肿瘤[6]。低级别肿瘤大多是囊性成分，不易侵及肺门淋巴结、肺实质，预后较好，很少转移；高级别肿瘤多为实性鳞状细胞，具有很强的侵袭性，极易发生局部肿瘤侵袭和区域淋巴结转移[7]。Ki-67指数可作为PMEC高级别和低级别的辅助鉴别指标，Ki-67指数与肿瘤恶性程度呈正相关。黏液表皮样癌患者细胞中的促凋亡基因PDCD5表达下调，而抑凋亡基因Survivin表达明显增加，进而影响了细胞的正常凋亡，使老化细胞进一步堆积下来，这是黏液表皮样癌发病的主要机制[8]。

2 诊断

2.1 临床表现PMEC的主要临床表现为气道刺激、阻塞症状，因肿瘤起源于中央支气管，特别是主支气管，故喘息、咳嗽、咳痰、咯血和呼吸困难是常见的症状[7]。部分患者早期可无任何临床症状，不足够引起患者本人注意，因此极易误诊，贻误病情。

2.2 影像学表现PMEC影像学多表现为肺门或近肺门处边缘清晰的类圆形结节或肿块，肿瘤密度与肌肉密度相近，部分病变内部可见钙化灶，常合并肺不张、阻塞性肺炎，增强CT多为明显强化，少数为轻度强化。PMEC患者在PET-CT检查中SUVMAX值较高，肿瘤分级较高，淋巴结转移率高，长期预后较差[9]。

2.3 组织学病理特点TTF-1、NapsinA是原发性肺腺癌特异性标志物[10]。由于PMEC起源于气管、支气管黏膜下的小涎腺，其肿瘤细胞常不表达TTF-1和NapsinA。免疫组化有助于病理分型，但对黏液表皮样癌也存在诊断不明确的情况。L86lQ突变为PMEC患者中EGFR基因最常见的突变类型[11]。PMEC中黏液表皮样癌融合基因(mucoepidermoid carcinoma translocated 1-mastermind-like 2，MECT1-MAML2)阳性率高，而该基因在肺低分化腺癌、低分化鳞癌和腺鳞癌中均不表达。MECT1-MAML2融合基因检测对PMEC的诊断具有超高特异性[12]。细胞遗传学研究发现，有MECT1融合者预后较好[13]。MAML2重排在PMEC中频繁出现。研究表明，MAML2重排与FLT1联合检测对PMEC诊断具有重要的临床价值[2]。除了MECT1-MAML2融合基因外，MEC分子生物学研究在其他基因层面也取得了一些进展，包括KRAS、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)和人表皮生长因子2(human epidermal growth factor 2，HER2)等基因的研究。Klotho和Ki-67联合检测在MEC中的表达可作为早期诊断、有无转移及预后的依据[14]。

3 鉴别诊断

PMEC需与黏液腺癌、鳞癌或腺鳞癌、腺样囊性癌(pulmonary adenoid cystic carcinoma，PACC)、类癌等疾病相鉴别。黏液腺癌含有黏液细胞，分泌AB、PAS染色阳性的黏液，15% TTF-1阳性，8% Napsin A阳性，MUC2阴性，胃肠转移性黏液性腺癌病理免疫组化CK20、NapSinA阴性[15]。鳞癌或腺鳞癌：鳞癌形态不规则，表面粗糙，常浸润管腔壁外侧，可伴有中央坏死[16]，好发于老年男性，常见隆突，晚期常有远处转移。免疫组化TTF-1阴性及CK17、P63阳性有助于鉴别诊断。鳞状细胞癌的P63、CK5/6呈阳性，腺癌的CK7、CEA及TTF-1呈阴性[17]。PMEC和PACC在不同的气道位置有不同的影像特征。PMEC通常是肺门型，伴远端支气管扩张、黏液嵌塞，而PACC通常是中心型，纵向大于3 cm，管腔壁浸润大于1/2的周长；低密度和中、重度强化的斑片状区域在PMEC患者胸部CT中较常见，而轻微增强在PACC中更常见[18]。免疫组化对CK8/18、P63、Vim及SMA表现出强阳性易于鉴别[19]。类癌属于神经内分泌肿瘤的一种，CT表现为息肉状结节影，增强后呈均匀强化，较难与PMEC鉴别[16]。但类癌表现为神经内分泌分化的特征性生长方式[20]，免疫组化示神经内分泌标志物阳性，综合考虑后不难诊断。值得注意的是，PMEC与MEC样肺癌在肿瘤定位、免疫表型、分子遗传学、鉴别诊断等方面有显著差异[21]。有助于区分PMEC和其他肺癌的特征包括中央/支气管内或支气管周围位置以及黏液细胞的存在，P63表达，缺乏角化和MAML2重排，而TTF-1和Napsin通常不表达[22]。

4 治疗

4.1 手术治疗手术完整切除是治疗PMEC的重要手段[23-24]。对低度恶性黏液表皮样癌最适宜采用手术治疗且效果显著，即便是姑息性切除，患者也能与瘤共存数年。近年来气管-支气管成形术已被应用于此类肿瘤的治疗中。支气管成形术和扩大切除术的实施有助于更好地进行外科手术，支气管内介入治疗可被考虑用于治疗阻塞性肺炎[25]。接受过完整切除术且无淋巴结转移的PMEC患者基本可治愈[26]。对于MEC患者，如果病变是可切除的低级别肿瘤，完全切除是最好的治疗方法，而高级别肿瘤因肿瘤侵袭性行为很难完全被切除[7]。

4.2 术后辅助放、化疗放、化疗可被作为高级别PMEC术后辅助治疗措施[24]。有报道称质子束较光子束副作用少，4个疗程后，只有轻度肺水肿和Ⅱ度皮肤反应[27]。目前尚无研究证实黏液表皮样癌对放、化疗是否敏感。卡铂和紫杉醇化疗是治疗PMEC的一种选择[7]。需要对高摄取PET-CT的PMEC患者进行积极的纵隔淋巴结清扫和辅助治疗[9]。

4.3 基因靶向药物治疗靶向治疗是以肿瘤细胞中的特异性分子为靶点，利用靶向药物的特异性，阻断其生物学功能，逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的，优点为方便、简单、副作用少[28]。研究发现，PMEC中存在EGFR突变，分别为19号外显子缺失突变(E746-A750de1)、21号外显子L858R点突变[29]。外显子21的L861q突变是杂合子突变最常见的特征[30]，其对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)治疗敏感[31]。EGFR-TKIs为治疗存在EGFR基因突变肺癌患者的主要手段之一。吉非替尼治疗PMEC的临床效果良好，有助于改善患者的预后[24]。厄洛替尼可抑制肿瘤的生长、转移及血管生长，降低肿瘤细胞的黏附能力，从而诱导肿瘤细胞凋亡[28]。6-榄香烯有很好的抗肿瘤活性，而且对正常细胞的影响较小[28]。血小板反应素-1(thrombospondin-1，TSP-1)抑制肿瘤细胞黏附、运动、增殖，抑制新生血管形成[28]。

4.4 预后PMEC的预后因素尚不明确。有研究表明，年龄、分级、淋巴结转移和肿瘤转移分期与PMEC患者的预后生存有关[23,32]。

5 结语

黏液表皮样癌发病率低，好发于涎腺，尤其是腮腺，原发于肺部的较罕见。因PMEC临床表现缺乏特异性，故需要依靠气管镜或CT引导下肺穿刺病理活检，排除黏液腺癌、鳞癌、腺鳞癌、腺样囊性癌、类癌等肺部肿瘤后，结合免疫组化确诊。治疗低度恶性PMEC首选手术完整切除病灶，辅以放、化疗或靶向药物的综合治疗。PMEC发病机制不明确，但已知与相关基因有关。MECT1-MAML2融合基因高表达于PMEC中，这为基因靶向治疗找到了突破口。EGFR-TKIs抑制了MECT1-MAML2融合基因上调EGFR-AREG，从而抑制PEMC细胞的生长和存活。总之，对PMEC的治疗方案尚未统一，未来可以通过大量相关研究以制定标准方案。