胺碘酮剂量调整对华法林维持剂量的影响
2020-01-10苏艳清
苏艳清 陈 欢
厦门市海沧医院药学部，福建厦门 361026
华法林的治疗窗窄，药效受很多因素的影响，其中药物相互作用是很大一个因素[1]。研究药物相互作用，在合用药物有停用、剂量有调整时，可以预测性地调整华法林的给药剂量，从而缩短INR 达标时间，减少药物不良事件的发生。临床上常有合用华法林和胺碘酮的病例，且二者存在相互作用[2-5]，但国内关于华法林和胺碘酮的相互作用的研究大都停留在短期的住院阶段。本文将对长期合用华法林和胺碘酮的病例进行观察，分析胺碘酮的剂量调整对华法林的维持剂量的影响以及二者的剂量关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2017 年1 ～12 月来我院治疗（门诊及住院）合并使用胺碘酮和华法林的房颤患者，肝肾功能正常。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。排除标准：凝血功能异常的；肝肾功能异常的；其他药物引起的华法林剂量调整的；合并有认知障碍等无法配合本研究者。
1.2 服药方法
华法林钠片（规格2.5mg，上海信谊药厂有限公司，H37021314）1 ～4mg，qn；盐酸胺碘酮片（杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司，H19993254，规格0.2g）100 ～800mg/d，每天1 ～3 次。华法林钠片和盐酸胺碘酮具体用量根据心律失常临床症状控制情况和INR 的变化调整。
1.3 数据采集与随访时间
通过临床药师工作站查阅病例和电话回访收集患者完整的临床资料，随访跟踪6 个月。所有纳入研究的病例均有根据病情和INR 调整胺碘酮和华法林的用药剂量。患者出院后INR 以及其他检查可在本院也可在其他医院完成。记录每次胺碘酮用量调整前后已达到稳定期的胺碘酮和华法林的维持剂量。稳定期的定义：在≥3 个月的时间里，连续3 次的INR 测得的值2.0 ～3.0[6]；心律失常的临床症状全部消失或者得到一定的缓解，心律失常发作和持续时间减少超过50%以上，心电图检查结果正常或者有所改善[7-8]。
1.4 统计学处理
录入Excel2007 中并核对后，采用SPSS18.0 统计学软件处理数据，计数资料以（）表示，采用t检验，采用简单线性回归方法分析胺碘酮和华法林的剂量关系。P ＜0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者基本情况
患者基本情况见表1。
表1 患者基本资料
2.2 胺碘酮剂量调整前后的胺碘酮与华法林的维持剂量记录结果
胺碘酮剂量调整前后的胺碘酮与华法林的维持剂量记录结果分析,胺碘酮剂量调整前后华法林的维持剂量比较，差异有统计学意义（t=-5.654，P=0.000），见表2。
表2 胺碘酮剂量调整前后的胺碘酮与华法林的维持剂量比较
表2 胺碘酮剂量调整前后的胺碘酮与华法林的维持剂量比较
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2.3 胺碘酮剂量对华法林剂量的简单线性回归分析
胺碘酮剂量（X）对华法林剂量（Y）的简单线性回归分析见表3。
表3 胺碘酮剂量（X）对华法林剂量（Y）的简单线性回归分析结果
3 讨论
目前研究华法林与其他药物的相互作用依然具有很大的临床意义。华法林与新型的口服抗凝药相比，具有治疗窗窄、剂量变异性大、代谢基因的多态性、需要实验室监测、与其他药物和食物存在相互作用等很多方面的局限性[9]。但是在瓣膜性心脏病的使用经验上、有无确切的拮抗剂、抗凝效果可否评估方面，华法林也有它的优势[10]。因此，还是不少的临床情况必须选择华法林治疗。所以不应该以减少临床使用率来降低华法林的出血风险，而是深入了解华法林来更好地发挥其抗凝作用。本文所研究就是它与胺碘酮的相互作用。
相关文献研究发现，华法林和胺碘酮的相互作用机理主要有两个方面。其一，胺碘酮竞争抑制华法林的代谢酶。临床是使用的华法林制剂为S-和R-对映体的消旋混合物，分别被细胞色素同工酶CYP2C9 和CYP1A2 所代谢。胺碘酮主要经过CYP3A4 代谢，但它对CYP2C9、CYP2D6、CYP1A2、CYP3A4 也有抑制作用[11-13]。因此，两者联用时，胺碘酮及其代谢物通过抑制华法林的代谢酶而抑制华法林的代谢，从而提高华法林的血药浓度，增强了华法林的抗凝作用。其二，胺碘酮降低华法林的清除率，同样也是提高了华法林的药效[14]。
胺碘酮维持剂量的改变量与华法林维持剂量的变化幅度呈良好的线性关系（R2=0.975，P=0.000），华法林的维持剂量可根据胺碘酮剂量的改变量进行预测性调整。本文未研究二者相互作用的机理，而是从外在的使用药物剂量的变化来分析二者相互作用的程度。结果显示，胺碘酮的剂量调整对华法林的维持剂量有影响（t=-5.654，P=0.000），但胺碘酮的剂量与华法林的剂量之间线性关系差（R2＜1），主要是因为华法林的用药剂量个体差异大，它不仅与合并使用的药物相关，还与遗传基因，体重，饮食等很多因素相关[15]。若取患者自身前后胺碘酮的变化量对华法林的变化幅度进行简单线性回归，由于患者自身前后用药剂量的对比，减弱了个体间差异的影响，结果二变量间呈良好的负相关。说明胺碘酮剂量调整对华法林的维持剂量有影响，并呈剂量依赖性。根据所得方程：Y3=22.783-0.100X3，可预测若胺碘酮减少100、200、300mg 时，华法林剂量的增幅约分别是33%、43%、53%。在胺碘酮剂量有调整时，可预测性调整华法林的剂量，缩短INR 的达标时间，提高用药安全性。
