盐酸帕罗西汀联合天麻钩藤饮治疗肝阳上亢型持续性姿势知觉性头晕的临床研究

持续性姿势知觉性头晕(persistent postural perceptual dizziness， PPPD)是2014年前庭疾病国际分类委员会经过充分讨论之后，将恐惧性姿势性眩晕(phobic postural vertigo， PPV)和慢性主观性头晕(chronic subjective dizziness， CSD)、空间运动不适综合征(space-motion discomfort，SMD)、视觉性眩晕(visual vertigo， VV)等相关疾病整合而成的一个全新的临床综合征[1]。PPPD病人多继发于周围性或中枢性前庭疾病症状消退之后，也可见于外伤、惊吓等应激事件，病人多具有焦虑特质或倾向。一旦发作性眩晕、昏沉、共济失调等急性前庭症状消退，出现持续存在的非旋转性眩晕、头晕，伴随大多数时间里有不稳定感、直立位或与方向无关的主被动运动，或暴露于运动视觉刺激、复杂视觉刺激可明显使上述症状恶化，不能由其他疾病做出更好解释时，应考虑病人的PPPD诊断成立。源于PPPD的前身性疾病PPV、CSD的特点，病人兼有焦虑或抑郁情绪者临床非常多见，临床药物研究发现，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors， SSRI )对于PPPD有较好疗效，且无效或无明显疗效时改用5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors， SNRI)治疗也常有较好疗效[2-3]。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究对象均为2016年9月—2017年12月我院脑病科(神经内科)门诊和眩晕门诊病人。随访期为治疗结束后3个月，最后1例病人随访结束时间为2018年3月31日。本研究已通过我院伦理委员会批准并同意。

1.2 入组标准、排除标准及退出条件 入组标准：符合2014年前庭疾病国际分类委员制定的PPPD诊断标准；年龄≥18岁；神经-耳科查体无活动性疾病、头晕非躯体性原因；签署知情同意书。排除标准：精神病病人；酒精或药物依赖，自杀倾向；认知能力下降及有严重的心、脑、肾、肺、血液等系统性疾病者。退出试验条件：自愿退出；不能耐受药物副作用，出现严重的药物不良反应不能继续治疗者；其他研究者认为不宜继续进行治疗观察的情况。

1.3 筛选流程

1.3.1 初步筛选 ①所有临床症状及体征符合PPPD标准[4]；由专业的神经科、精神科主治或以上职称的医师各1名进行神经科和精神科查体，严把入组筛选关，合格病人行试验前眩晕障碍评定量表(DHI)、医院焦虑抑郁量表(HADS)评分；②符合肝阳上亢证型的辨证标准，参照《中医内科学》第7版制定的肝阳上亢证型标准；③头CT或核磁共振(MRI)影像学检查及基础血液化验检查，除外器质性或复发的躯体疾病，如后循环脑梗死、颅脑外伤急性期、重度贫血、凝血障碍性疾病等。④完成上述①②③步骤后，病人按照顺序，随机入组。

1.3.2 HADS、DHI评分及中医证候积分记录 PPPD病人多有较明显的焦虑抑郁情绪或症状，临床发现PPPD偏焦虑症状较重的病人，肝阳上亢证型者居多。HADS、DHI 是PPPD研究领域比较经典的评分工具，简单易行、可信度高，为国内外多个试验所采用[5-7]。HADS的焦虑指数或抑郁指数≥8或焦虑指数与抑郁指数之和≥12，可认定病人有较明显的焦虑抑郁情绪。DHI量表从整体上主观评估头晕症状的轻重程度，有3个子指数，总指数范围1～100，DHI-P指数范围0～28，提示症状与躯体相关；DHI-E指数范围0～36，多与抑郁有关；DHF-P指数范围0～36，多与焦虑因素有关。DHI总分值0～30分为轻度异常，31～60分为中度异常>60分重度异常多病情严重，有跌倒风险。中医证候积分评定标准，由中医师参照《中药新药临床研究指导原则》2002 版制定中医症状评分表[8]。眩晕、头痛、急躁、易怒按有无及轻、中、重程度分为 4 个等级，分别计为 0 分、2 分、4 分、6 分；口干、口苦、舌红且苔黄、脉弦按有无及轻、中、重程度分为 4个等级，分别计为 0 分、1 分、2分、3 分。HADS、DHI评分及中医证候积分记录的时间节点为基线、第1个月末、第2个月末、第3个月末。

1.4 药物治疗方案、停药标准及合并疾病治疗用药 本试验颗粒剂由我院颗粒药房提供。对照组仅予盐酸帕罗西汀治疗，治疗组予盐酸帕罗西汀联合天麻钩藤饮治疗。

1.4.1 盐酸帕罗西汀 即盐酸帕罗西汀(浙江华海药业股份有限公司生产，每片20 mg)，口服起始剂量20 mg ，每日1次，早餐时顿服，1周后疗效不佳者可每周加量1次，10 mg，最大剂量40 mg，每日1次，不能耐受20 mg剂量者，考虑退出研究。

1.4.2 中药颗粒剂 天麻钩藤饮组方：天麻10 g，勾藤15 g，炒杜仲12 g，石决明 30 g，川牛膝 12 g，桑寄生 20 g，焦山栀9 g，炒黄芩 12 g，益母草 9 g，夜交藤 15 g，茯苓15 g。每日 1 剂，水煎服，分两次服用，4周为 1 个疗程。随证加减：目赤口苦者加丹皮、夏枯草；胁痛者加郁金、川楝子；失眠者酌加柏子仁、酸枣仁、生龙齿。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 本研究入组80例病人，每组40例，实际有74例完成试验全过程，其中治疗组39例，对照组35例。两组年龄、性别、病程及伴随疾病等资料比较，差异无统计学意义。详见表1。

表1 两组临床资料比较

注：两组各项比较，P>0.05

2.2 两组HADS、DHI及中医证候评分试验结果分析 两组治疗前后组内及组间治疗后HADS、DHI、中医证候评分比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示盐酸帕罗西汀联合天麻钩藤饮颗粒治疗临床疗效优于单一盐酸帕罗西汀治疗。详见表2。

表2 两组HADS、DHI及中医证候评分比较(±s) 分

与本组基线比较，1)P<0.05；与对照组同期比较，2)P<0.05

2.3 药物用量与药物不良反应 盐酸帕罗西汀的不良反应较多，少数情况需要中断药物治疗，本试验过程中治疗组1例因视物模糊而退出试验，不良反应发生率为2.6%；对照组4例因不能耐受副作用而退出本试验，其中恶心2例，厌食1例，白细胞减少1例，不良反应发生率为11.4%。至试验全部结束，随访结果示治疗组复发2例，复发率5.1%；对照组复发3例，复发率8.6%。提示治疗组不但临床疗效优于对照组，且盐酸帕罗西汀的用量较少、药物不良反应发生率低、复发率也低。治疗组盐酸帕罗西汀用量20 mg/d的病人有20例；用量30 mg/d有18例，均未见药物不良反应发生，应用40 mg/d用量1例并发生药物不良反应。对照组盐酸帕罗西汀用量20 mg/d有14例，其中1例发生药物不良反应，30 mg/d有17例，其中2例发生药物不良反应，40 mg/d有4例，其中1例发生了药物不良反应。

3 讨 论

PPPD病人多继发于急性周围性或中枢性前庭疾病，也可见于外伤、惊吓等伴有应激事件等较少见情况[9]。前庭神经元炎、梅尼埃病、偏头痛性眩晕、良性位置性眩晕等前庭或神经-耳科疾病之后，出现持续存在的非旋转性眩晕、头晕，伴随大多数时间有不稳定感，直立位或与方向无关的主被动运动或暴露于运动视觉刺激、复杂视觉刺激可明显使上述症状恶化，不能由其他疾病做出更好解释时，应考虑病人的PPPD诊断成立。PPPD的病理机制虽不十分清楚，但前庭功能障碍、焦虑与强迫人格是产生PPPD的两个重要两个致病因素[10]。临床实践也发现，非旋转性眩晕、头晕是PPPD病人核心的症状。国外多个研究发现PPPD病人HADS焦虑抑郁评分、DHI头晕程度评分明显高于正常人，随着病情好转，病人评分明显降低[11]。作为与神经、精神、耳科等多学科密切相关的临床综合征，PPPD病人的精神、心理治疗非常重要。经过多个临床试验研究证实，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI )、5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)被多个研究证明能有效改善慢性头晕症状、缓解所伴有的焦虑抑郁情绪[12]。其他类别的抗抑郁药物则效果不明显。常用的SSRI药物有盐酸舍曲林、西酞普兰、氟西汀、盐酸帕罗西汀等。其中，研究发现盐酸帕罗西汀对于伴有焦虑症状和睡眠障碍的抑郁症、惊恐障碍、社交恐怖社交焦虑症的尤为适宜，有较好的耐受性[13-15]，故本研究采用盐酸帕罗西汀作为PPPD的基础治疗药物。需要指出的是：PPPD的药物治疗疗程一般为8～12周，多数学者认为治疗有效时应坚持药物治疗1年以上才能有效控制病情，减少复发可能[16-17]。

中医学很早就认识到头晕、眩晕等症状与肝的功能关系密切，如《素问·至真要大论篇》指出“诸风掉眩皆属于肝”。其中，掉：摇也，即肢体的震颤动摇；眩：眼目昏花之症；风，即以动摇、眩晕、抽搐为其主要表现的“内风”疾病。《医学入门》云“动于肝，多眩晕头风，眼目瞤动昏涩，耳轮瘙痒，胁肋胀痛，左瘫右痪，麻木蜷跛奇证，名曰风痰”。肝与人的情志密切相关，古人也多有论述。如肝主疏泄，性喜条达，具有舒展、升发的生理功能，它与人体气机的升降与调节有密切关系。肝的疏泄功能正常，则气机舒畅，升降有序，气血和平；如果肝气抑郁，闷闷不乐，多疑善虑，咽中作梗，甚至沉闷欲哭，女子就会月经不调，男子就会发生肝病。肝气过于亢奋，则出现急躁易怒，失眠多梦，头晕目眩等症。肝阳上亢又称肝阳上逆，属本虚标实证，多因肝肾阴虚，水不涵木，肝阳亢逆无所制，气火上扰。症见眩晕耳鸣，头目胀痛，面红目赤，急躁易怒，心悸健忘，失眠多梦，腰膝酸软，口苦咽干，舌红，脉细数等，治宜平肝潜阳，滋阴降火。PPPD病人多具有较明显的焦虑抑郁情绪，头晕、头胀常见，血压、睡眠障碍多见，中医四诊所见属肝阳上亢证型病人居多，常伴有急躁易怒，眩晕，夜寐不安，舌质红，苔薄黄，脉弦细或弦长，治宜平肝熄风，清热泻火安神定志，故本研究采用天麻钩藤饮作为辅助治疗中药汤剂。天麻钩藤饮出自胡光慈《中医内科杂病证治新义》，本方适应证型为肝阳上亢，风阳上扰者，自临床应用以来，对于属肝阳上亢症型者，临证治疗眩晕、中风均有较好疗效[18-20]。该方药物组成为天麻、钩藤、石决明、栀子、 黄芩、川牛膝、杜仲、益母草、桑寄生、夜交藤、茯神。方中天麻、钩藤、石决明等药物均有平肝熄风之效，用以为君；山栀、黄芩清热泻火，使肝经不致偏亢，是为臣药；益母草活血利水；牛膝引血下行，配合杜仲、桑寄生能补益肝肾；夜交藤、茯神安神定志，俱为佐使药。现代药理学认为，天麻素可调节大脑皮质兴奋与抑制过程，产生镇静、安眠作用，故能有效改善病人的眩晕、多梦易醒等临床症状。

本研究结果发现，两种治疗方法均能有效改善病人临床症状和评分，治疗组疗效优于对照组，提示中药与西药联用比单纯西药治疗具有更好的效果，治疗组病人依从性好、副作用少、症状评分下降速度明显。可能与联用中药后有效减少西药用量，从而减轻药物不良反应等有关。由于本研究药物治疗时间较短，顺利完成试验研究的病人中，无论治疗组还是对照组，仍有一定的复发率，提示PPPD的治疗时间应超过3个月才有可能减少复发，是否辅助中药后还能有效缩短治疗疗程、减少复发还需要进一步研究证实。采用西药联合中药的模式治疗PPPD病人依从性好、药物不良反应少。