口服尼可地尔改善心力衰竭病人心功能的临床疗效观察

心力衰竭是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和(或)射血分数受损，心排出量不能满足机体组织代谢需要，以肺循环和(或)体循环淤血，器官、组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征。慢性心力衰竭为各种心血管疾病的终末期，临床主要表现为心室功能不全，外周血流分布异常，神经内分泌激活及心室重构的综合征，是心血管病死亡的主要原因之一，目前全球慢性心力衰竭(CHF)病人约有3 800多万人，发病率呈现上升的趋势[1]。CHF病人的死亡率同样很高，CHF病人的五年死亡率可达50%，而在终末期CHF病人中，死亡率甚至达到75%[2]。然而，心力衰竭的常规治疗方法多以扩张冠状动脉为主，部分病人即使长时间规律口服药物心力衰竭症状仍不能有效改善。所以，这就使研究者把关注点转移到微循环方面，通过改善微循环障碍起到共同治疗心力衰竭的作用。尼可地尔为一种新型的改善微循环的药物，具有改善心肌供血、降低心脏前负荷、扩张动静脉、保护心肌等作用[3-4]，而国内外对于尼可地尔的研究多为静脉用药。本研究旨在探讨口服尼可地尔对改善心力衰竭病人心功能的临床疗效，从而为临床治疗工作提供指导。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取河北省人民医院2015年10月—2016年3月门诊诊断为心力衰竭的病人58例，随机分为试验组和对照组，各29例。两组性别、年龄、高血压、糖尿病、吸烟饮酒史、体质指数(BMI)及常规治疗药物等比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。本研究符合医院伦理委员会要求。

表1 两组临床资料情况比较

(续表)

项目试验组(n=29)对照组(n=29)P糖尿病[例(%)] 是9(31.0)10(34.5)0.780 否20(69.0)19(65.5)吸烟史[例(%)] 有7(24.1)10(34.5)0.387 无22(75.9)19(65.5)饮酒史[例(%)] 有6(20.7)8(27.6)0.539 无23(79.3)21(72.4)应用药物[例(%)] 利尿剂19(65.5)21(72.4)0.570 ACEI/ARB24(82.8)20(69.0)0.220 β受体阻滞剂21(72.4)25(86.2)0.195 钙离子通道阻滞剂3(10.3)5(17.2)0.446 他汀类16(55.2)17(58.6)0.791 硝酸酯类6(20.7)9(31.0)0.368 地高辛7(24.1)5(17.2)0.517

注：ACEI为血管紧张素转换酶抑制剂；ARB为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 心力衰竭符合2007年中华医学会心血管病学分会的诊断标准；心功能等级符合美国纽约心脏病学会(NYHA)分级。

1.2.2 排除标准 先天性心脏病、瓣膜性心脏病、肺源性心脏病、心包疾病、心源性休克病人；严重肝肾功能不全、甲状腺功能亢进、贫血、恶性肿瘤及青光眼病人；孕产妇及哺乳期的妇女；对尼可地尔不能耐受或过敏的病人。

1.3 治疗方法 对照组采用常规药物治疗，包括利尿剂、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、他汀类药物、硝酸酯类药物、地高辛等。试验组在常规治疗的基础上加用尼可地尔(喜格迈，日本中外制药株式会社)5 mg，每日3次。

1.4 观察指标 ①心功能指标：入组前及入组后3个月的心脏彩超相关指标，左心室收缩末内径(LVESD)、左心室舒张末内径(LVEDD)、左心室射血分数(LVEF)、左室缩短率(LVFS)；②主要终点事件：随访12个月时的全因死亡、心源性死亡、心力衰竭再住院的复合终点；③次要终点事件：初发或再发心肌梗死、脑卒中、心律失常。

2 结 果

2.1 两组治疗前后心功能指标比较 两组治疗前 LVESD、LVEDD、LVEF、LVFS比较差异无统计学意义。治疗后心脏彩超相关数据统计，试验组LVEF与对照组比较差异有统计学意义，而LVESD、LVEDD、LVFS与对照组比较差异无统计学意义。详见表2。

表2 两组治疗前后心功能指标比较(±s)

2.2 两组随访12个月时统计终点事件发生情况 试验组主要终点事件发生率明显低于对照组，差异有统计学意义；次要终点事件中，脑卒中发病率低于对照组，但差异无统计学意义。两组新发或再发心肌梗死发病率均为0。试验组心律失常发生率高于对照组，但差异无统计学意义。详见表3。

表3 两组随访12个月终点事件情况 例(%)

3 讨 论

尼可地尔是具有双重作用机制的烟酰胺衍生物，其药理作用是开放的ATP敏感性钾通道(KATP)，一方面，尼可地尔可作用于血管平滑肌细胞，使KATP通道呈现开放状态，增加钾离子外流，造成静息膜电位增大，细胞膜发生超极化，抑制电压依赖的钙通道，减少细胞外钙离子内流，致使血管平滑肌舒张，从而达到舒张小冠状动脉及阻力血管的作用。另一方面，KATP通过增加线粒体膜钾离子内流，使线粒体膜发生去极化，进而减少线粒体Ca+超载，促进线粒体舒张，呼吸功能增强，ATP增加，预防细胞色素C释放，调节嗜中性粒细胞特性，发挥心脏保护作用从而达到保护心脏的作用[5-6]； 同时，它也具有激活血管平滑肌细胞上的鸟苷酸环化酶，扩张系统静脉和心外膜冠状动脉的类硝酸酯作用。

有研究证明，尼可地尔通过其独特的KATP作用，选择性作用于冠状动脉，从而增加钾离子的外流，达到扩张血管、改善心肌供血的作用，推荐其为治疗心绞痛的Ⅰ级用药[7-9]。在一项多中心大规模的试验中，纳入患有稳定型心绞痛的受试者约5 000例，长期口服尼可地尔结果发现，可以有效降低心源性死亡、心肌梗死以及再住院治疗的复合终点事件发生率。在不稳定型心绞痛病人中，尼可地尔组可减少心律失常和短时间内心肌缺血的发生[10]。在进行血管成形术的病人中，尼可地尔可以有效改善心脏血流动力学，扩张冠状动脉狭窄及非狭窄段，改善“无复流”现象[11]。在血管痉挛性心绞痛的病人中，尼可地尔可以缓解血管痉挛，抑制ST段动态变化，减少变异型心绞痛发作次数，改善血流灌注[12]。

本研究结果显示，试验组LVEF与治疗前相比差异有统计学意义，而LVESD、LVEDD、LVFS与治疗前比较差异无统计学意义，短期内常规治疗加用尼可地尔可有效提高射血分数，可能是因为：心力衰竭时机体交感活性是增强的[13]，致使周围小血管处于收缩状态，心脏射血的阻力增加，加快了心力衰竭的进程。尼可地尔通过其独特的ATP敏感性钾通道的开放作用，舒张微血管及阻力血管，降低血管阻力，提高心脏射血分数，起到改善心功能的效果。但本研究结果表明，口服3个月尼可地尔并不能逆转心室重构，原因可能为：①尼可地尔治疗6个月可以达到逆转心室重塑的作用，本研究时间为3个月，时程较短，逆转心室重塑可能需要一个较长的治疗疗程，所以只能达到提高射血分数的作用；②外部因素造成的误差，例如病人没有按医嘱坚持服用3个月，治疗期间因自身或外在因素导致服药不及时甚至服药中断，或者出现某种药物不良反应造成停药，未达到疗程；病人坚持口服药物治疗，但前后两次复查心脏彩超时间不足3个月，所以记录心脏彩超相关数据值与3个月数据值存在误差，造成统计结果有误。③随访12个月，试验组的主要终点事件发生率低于对照组，具有统计学意义，说明3个月口服尼可地尔治疗可以有效降低1年内全因死亡、心源性死亡及心力衰竭再住院率，减少因心力衰竭而再次住院的次数，提高生活质量；次要终点事件中初发或再发心肌梗死两组发生率相同，脑卒中发生率对照组高于试验组，但两组比较差异无统计学意义。次要终点中心律失常发生率两组相比差异无统计学意义，但试验组发生率明显高于对照组，所以长期大剂量口服尼可地尔，可能会明显增加发生心律失常的风险，但目前尚无研究得出这一结论，有待进一步研究。

短期内口服尼可地尔能够改善心功能，提高射血分数，并减少远期心力衰竭再住院次数，但不能逆转心室重塑。建议病人长期口服(>3个月)，有效提高射血分数，逆转心室重塑，改善预后，并降低心力衰竭再住院率，提高生活质量。