胱抑素C与多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭关系的横断面研究

唐 超，蔡 琳，郭 璐2，彭方琴，张 翠，刘 涛3，汪 汉

多发性肌炎/皮肌炎是一组主要累及四肢骨骼肌，并伴有全身多器官损伤的结缔组织疾病。其中，心脏是多发性肌炎/皮肌炎攻击的重要靶器官，而心力衰竭则是多发性肌炎/皮肌炎最常见的心源性死亡原因[1-2]。心力衰竭与诸多因素相关，其中，胱抑素C作为与心力衰竭密切相关的指标之一近年来备受重视，相关文献报道，胱抑素C可能作心力衰竭的分层指标，对于诊断心力衰竭有一定意义[3-4]。然而，目前多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的大型报道少见，也未见评估胱抑素C与多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的病因性、诊断性研究。由此，本课题组回顾了近10年两家大型三级甲等医院收治的多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭病人的数据，旨在探讨胱抑素C与多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究选取人群为西南交通大学附属医院、海南省人民医院2006年—2016年住院的成年多发性肌炎/皮肌炎病人。最终纳入122例，其中多发性肌炎45例，皮肌炎77例；年龄(50.47±14.65)岁，女性93例。本研究伦理批准单位为西南交通大学附属医院。

1.2 排除标准 关键数据缺失的病人；既往罹患肝肾功能衰竭、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、恶性肿瘤以及同时合并其他结缔组织疾病的病人；近期行内外科手术的病人。

1.3 诊断标准 多发性肌炎/皮肌炎的诊断依据Bohan等[5]提出的标准，主要根据病人症状、体征、肌酸激酶、肌电图以及肌肉活检确定。心力衰竭的诊断则综合病史、症状、体征以及心脏彩超结果，部分病人经脑钠肽(BNP)检查确诊心力衰竭。高血压以及糖尿病的诊断则依据相关指南标准。

1.4 研究方法 本研究为横断面研究。课题组自制《结缔组织疾病调查表》，收集相关数据，数据由3名心内科研究生录入，2名心内科专科医师负责核对。一般信息诸如年龄、性别、症状、体征及药物使用信息均来源于病历。实验室指标均在受试者空腹8 h后进行抽血检查，包括血常规、胆红素、血蛋白、血脂、血清肌酐、空腹血糖、血尿酸、血清肌酐、ANA抗体、抗Jo-1抗体等，所有操作均由本院检验科专业人员进行。药物使用是指入院前1个月内使用了糖皮质激素或者抗风湿类药物。

2 结 果

2.1 人群基线数据 共纳入多发性肌炎/皮肌炎病人122例，其中多发性肌炎45例，皮肌炎77例；年龄(50.47±14.65)岁，男女比约为1∶3.21。8.2%(10/122)的多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭，胱抑素C水平(1.34±0.39) mg/L。所有纳入病例中高血压、糖尿病以及入院前使用糖皮质激素的比例分别为23.77%、7.38%、42.6%。

2.2 多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的临床情况 与不合并心力衰竭组相比较，合并心力衰竭组多发性肌炎/皮肌炎病人发生吞咽困难(P=0.017)、心包积液(P=0.006)以及入院前使用糖皮质激素(P=0.018)的频率更高；同时，其总胆固醇(P=0.003)、低密度脂蛋白胆固醇(P=0.003)、血清肌酐(P=0.030)、胱抑素C(P=0.005)以及心率(P=0.016)亦较高。详见表1。

表1 两组多发性肌炎/皮肌炎病人临床资料比较

(续表)

项目不合并心力衰竭组(n=112)合并心力衰竭组(n= 10)P血清肌酐(μmol/L)54.03±17.1266.92±24.490.030血尿酸(μmol/L)275.90±86.40 387.95±100.680.000总胆固醇(mmol/L)4.52±1.325.87±1.410.003三酰甘油(mmol/L)2.01±1.082.42±0.800.246低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)2.49±0.933.43±0.860.003高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)1.22±0.471.36±0.540.360高血压(例) 是2540.246 否876糖尿病(例) 是810.550 否1049心包积液(例) 是740.006 否1056ANA 抗体阳性(例) 是6680.312 否462Jo-1抗体阳性(例) 是1120.292 否1018C反应蛋白(mg/L)9.98±17.3614.82±23.150.413入院前使用糖皮质激素(例) 是4480.018 否682

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.3 多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭病人的心脏彩超结果 与不合并心力衰竭组比较，合并心力衰竭组左心室内径(P=0.000)、右心室内径(P=0.035)较大，左室射血分数(P=0.000)较小。详见表2。

表2 多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭病人的心脏彩超情况(±s)

2.4 胱抑素C与多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的Logistic回归分析 将可能影响心力衰竭、胱抑素C水平的相关变量纳入Logistic回归模型，结果提示胱抑素C与多发性肌炎/皮肌炎心力衰竭密切相关(P=0.008)。除此之外，入院前使用激素也与心力衰竭相关(P=0.027)。Hosmer-Lemeshowχ2检验显示P=0.632，提示Logistic回归方程符合度较好。详见表3。

表3 胱抑素C与多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的Logistic回归分析(一)

2.5 胱抑素C与肾功能及炎症的可能影响 胱抑素C独立于炎症、肾功能，与多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭密切相关，考虑肾功能与炎症可能影响胱抑素C的独立性，将血清肌酐以及C反应蛋白也纳入了Logistic回归方程，结果提示：胱抑素C独立于炎症、肾功能，与多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭密切相关(P=0.033)。同时，入院前使用激素的结果也维持不变(P=0.037)。Hosmer-Lemeshowχ2检验显示P=0.572，提示Logistic回归方程符合度较好。详见表4。

表4 胱抑素C与多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的Logistic回归分析(二)

2.6 胱抑素C判别多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的ROC曲线分析 利用ROC曲线判别心力衰竭的可能性，结果发现胱抑素C曲线下总面积为0.712[P=0.027，95%CI(0.543，0.881)]。ROC曲线最佳点则根据最大约登指数判定原则，即“敏感性+特异性-1”，当胱抑素C水平为1.39 mg/L时，约登指数最大，其敏感性为70.0%，特异性为66.1%。详见图1。

图1 胱抑素C判别多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的ROC曲线分析

3 讨 论

多发性肌炎/皮肌炎常累及全身多个器官，心脏是重要的靶器官，而心力衰竭则是最重要的死亡原因之一[1-2]。因此，研究多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭临床意义重大。多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭并不少见，胱抑素C与心力衰竭密切相关，较高的胱抑素C水平可能对判别多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭有一定作用。多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的确切患病率尚不得而知，原因在于目前全世界几乎没有特别针对多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的研究[6]。从源于多个零散病例和病例系列的系统评价来看，有9%～72%多发性肌炎/皮肌炎病人存在心脏受累，其中，32%～77%的病人有临床心力衰竭症状[1]。Gupta等[2]的研究则认为心力衰竭的患病率为11.7%，这与本研究中8.2%的患病比例大致相当。那么，多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的病因何在？根据之前的研究，由炎症/免疫因素导致的心肌炎、微血栓事件可能占据一席之地[7]。然而，多发性肌炎/皮肌炎自身高发的代谢综合征、急性心肌梗死以及其他致动脉粥样硬化性心血管疾病也是重要因素[6]。因此，多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的原因可能与疾病自身以及传统心血管因素/事件相关。

本研究提示胱抑素C与多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭相关。已有研究发现胱抑素C与肾脏疾病以及心脑血管疾病密切相关[8]。对于普通心力衰竭人群而言，胱抑素C与疾病的严重程度相关，甚至与脑钠肽有一定相关性，对于诊断心力衰竭有一定作用。然而，胱抑素C是一个间接的因素还是一个独立的危险因素，目前并不明确。一般认为：胱抑素C作为一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，通过抑制内源性半胱氨酸蛋白酶活性，可以抑制弹性纤维的损伤，促进胶原纤维的降解，从而影响心室的重构[9-10]。同时，胱抑素C也参与氧化应激的产生、介导心肌细胞的凋亡，从而促进心力衰竭的发生。最重要的是，胱抑素C可能作为一个炎症因子参与了心力衰竭的发生发展过程；另一方面，心力衰竭发生过程中，心室重构、氧化应激以及炎症反应也导致了胱抑素C进一步分泌。

关于胱抑素C对于心血管的作用是否独立于肾功能、炎症之外，目前尚存在争论。即使对于同为结缔组织疾病的系统性红斑狼疮而言[11-12]，目前研究的结果也并不统一。本研究在Logistic回归中，校正了血清肌酐和C反应蛋白，发现胱抑素C与多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭仍然相关，认为较高水平的胱抑素C对于判别心力衰竭有一定作用。本研究已经排除了既往罹患慢性肾脏疾病的人群，因此，即使多发性肌炎/皮肌炎病人同时存在心肾综合征，大于1.39 mg/L水平的胱抑素C还是有一定作用的。然而，必须明确的是，在界定的阈值范围内，即使曲线下面积大于0.7，胱抑素C判定心力衰竭的敏感性和特异性也并没有超过80%。本研究还发现，多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭病人入院前使用糖皮质激素更多，且使用糖皮质激素与心力衰竭密切相关。尽管糖皮质激素的剂量对于心力衰竭的影响不同，但遗憾的是，无法统计糖皮质激素的使用量。同样的，因为使用了过多的糖皮质激素，合并心力衰竭的多发性肌炎/皮肌炎病人往往存在较高的血清胆固醇水平。

在普通人群中，心力衰竭常伴随心率快、心包积液、心肾综合征乃至心脏形态结构的改变，这与本研究结果也是一致的。

多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭并不少见，胱抑素C与其密切相关，较高水平的胱抑素C对于判别多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭可能有一定作用。然而，由于不能获得每个受试者的心脏彩超以及脑钠肽结果，本研究也存在回顾性研究的固有缺陷，期待更大样本量的前瞻性研究以进一步探讨多发性肌炎/皮肌炎合并心力衰竭的深入研究。