炎症性肠病患者幽门螺杆菌感染状态研究

何尧儿 陈茜 韩清清 龚姗姗 范一宏

流行病学调查显示，近20年发展中国家的炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）发病率呈现大幅上升趋势，而幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）及其它感染性疾病的感染率显著下降。IBD病因不清，目前认为与遗传、免疫、感染、环境等多方面因素有关。近年来，许多研究认为胃肠道微生物与IBD发病相关，但具体病原体尚不明确。而Hp感染被证明与多种消化道疾病密切相关。其对宿体的免疫系统具有调节作用，可通过多种途径逃避免疫监视、抑制机体免疫来保护自身免受清除，主要包括直接抑制T淋巴细胞和诱导调节性T细胞产生两种途径。近年来我国亦有多个研究发现Hp感染与IBD存在一定联系，但各研究的结论并不一致，研究过程中大多以血清学Hp抗体IgG作为研究目标，缺乏完整性和可信度。本研究就Hp总体感染及目前感染情况与IBD的关系作一分析，以期对其之间的关系有更全面的认识，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2017年1月至2018年2月在浙江中医药大学附属第一医院消化科门诊或住院的IBD患者214例（IBD 组），男 131例，女 83例；平均年龄（41.94±14.45）岁；BMI（22.27±24.65）kg/m2；吸烟43例（20.1%），饮酒 41例（19.2%）；高血压病史 8例（3.7%），糖尿病史2例（0.9%）；其中克罗恩病（CD）患者 113例，溃疡性结肠炎（UC）患者101例。选择同期健康体检者100例为对照组，男 52 例，女 48 例；平均年龄（40.94±13.09）岁；BMI（21.84±3.76）kg/m2；吸烟 23 例（23%），饮 酒 25 例（25%）；高血压病史15例（15%），糖尿病史2例（2%）。两组患者性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、糖尿病史比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），但高血压病史患者比例IBD组低于对照组（P＜0.05）。排除标准：1个月内接受质子泵抑制剂、抗生素和（或）铋化合物治疗者。CD及UC患者均符合WHO诊断标准。本研究经医院伦理委员会批准，研究对象或其家属均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 Hp感染情况检测及用药情况记录 两组患者均接受尿素呼气试验（13C或14C）和（或）胃黏膜病理组织（采用Giemsa特殊染色）切片了解目前Hp感染情况，并且通过询问入组患者既往Hp感染情况（包括既往尿素呼气试验结果、胃镜病理组织检测Hp结果、血清Hp抗体结果，以上任意一项阳性，即为既往Hp阳性），了解患者总体Hp感染情况。药物的使用情况被分类为“未使用”或“使用”：IBD患者以往应用5-氨基水杨酸、柳氮磺胺吡啶、皮质类固醇激素、抗生素、免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）、英夫利西单抗和沙利度胺的详细治疗情况由医疗记录和个人面谈核实而获得。抗生素累积治疗时间超过7d者定义为抗生素使用史阳性。

1.2.2 IBD患者分型标准及评分 CD患者根据蒙特利尔分型：（1）确诊年龄（A）：A1≤16 岁，A2：16～40 岁，A3＞40岁；（2）病变部位（L）：L1回肠末端；L2结肠；L3回结肠；L4 上消化道；（3）疾病行为(B)：B1 非狭窄非穿透；B2 狭窄；B3 穿透；（4）肛周病变（P）：存在/不存在。CD患者疾病活动度根据克罗恩病疾病活动指数（Crohn's disease activity index，CDAI） 评分：＜150 分为缓解期，150～450分为活动期，＞450分为极严重期。UC患者根据蒙特利尔分型将病变范围进行分组：E1，病变局限与直肠；E2，病变累及左半结肠；E3，广泛病变累及全结肠或脾曲以近。UC患者根据梅奥诊所内镜下评分将病情分为临床缓解（＞1分），轻度活动（3～4分），中度活动（6～10分），重度活动（11～12分）4型。

1.3 统计学处理 采用SPSS19.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用t检验。计数资料以百分率表示，两组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者总体Hp感染情况比较 IBD组Hp感染73例（34.1%），其中 CD 患者 39例（34.5%），UC 患者34例（33.7%）；对照组 Hp感染 52例（52.0%）。IBD 组Hp 总体感染率低于对照组（χ2=9.101，P＜0.05）；CD 患者及UC患者的Hp总体感染率也均低于对照组（χ2=6.629、6.902，均 P＜0.05）；CD 患者 Hp 总体感染率稍高于 UC 患者，但差异无统计学意义（χ2=0.017，P ＞0.05）。

2.2 IBD组用药情况与总体Hp感染情况分析 见表1。

表1 IBD组患者用药情况与总体Hp感染情况分析

由表1可见，在IBD患者中，是否使用5-氨基水杨酸、柳氮磺胺吡啶、糖皮质激素、英夫利西单抗、硫唑嘌呤、反应停、抗生素与总体Hp感染率（34.1%）比较差异均无统计学意义（χ2=0.223、0.011、0.338、0.370、0.071、0.553、0.069，均 P ＞0.05）。

2.3 CD患者疾病分型、活动度与目前Hp感染情况分析 见表2。

由表2可见，不同年龄、不同病变部位、不同病变行为及不同活动度的CD患者目前Hp感染率比较差异均无统计学意义（χ2=1.323、6.098、2.439、1.000，均 P ＞0.05）。

2.4 UC患者病变范围及活动度与目前Hp感染情况分析 见表3。

由表3可见，不同病变范围的UC患者Hp感染率比较差异均无统计学意义（χ2=0.154，均 P ＞0.05），随着疾病活动度的增加，Hp感染率有下降的趋势，但差异无统计学意义（χ2=3.013，P ＞0.05）。

表2 CD患者表型、活动度与目前Hp感染情况分析

表3 UC患者病变范围及疾病活动程度与目前Hp感染情况分析

3 讨论

IBD是一种胃肠道慢性复发性疾病，主要包括CD和UC。目前流行病学提示，近年来随着我国生活水平的提高，尤其是我国沿海地区，IBD的发病率逐渐增加，但是Hp的感染率却与之相反[1]。目前关于Hp的研究不断深入，发现Hp感染与临床多种学科疾病密切相关。在呼吸系统方面，Zevit等[2]研究提示儿童期 Hp感染可降低哮喘和变态反应性疾病发生的风险。Blaser[3]认为Hp与某些自身免疫性疾病相关，且有保护性作用，如哮喘或炎症性疾病。IBD是自身免疫性疾病，故近年来国内外学者分别进行了IBD与Hp的相关性研究。但观点各不相同，主要有Hp为IBD的致病因素、两者之间无相关性及Hp感染为IBD的保护性因素3种。Zhang等[4]选取了 208例 IBD患者（UC和CD各104例）进行13C呼气试验，UC患者阳性率为21.2%，CD为18.3%，对照组为48.8%，结果提示IBD患者Hp感染率低于对照组。Streutke等[5]纳入60例IBD患者（UC33例，CD25例，未定型IBD2例）行结肠镜检查及活检，肠黏膜提取DNA进行PCR扩增并行基因检测，共6例IBD患者提取出螺杆菌属DNA（UC5例，CD1例），基因测序发现与Hp极为相似（85%～95%），而对照组肠黏膜均未提取出螺杆菌属DNA。Bell等[6]通过研究认为IBD与Hp感染无关，随机活检30例研究者的结肠活检组织，其中IBD患者20例，正常者10例。对活检黏膜组织基因行PCR扩增。结果提示，提取的肠黏膜组织基因扩增物与缠绕杆菌属特征基因无明显相同。

目前IBD与Hp感染的关系尚无明确结论。本研究显示，IBD患者总体Hp感染率明显低于对照组，进一步分层发现，CD患者、UC患者Hp总体感染率亦明显低于对照组，差异均有统计学意义。我们通过询问患者既往Hp感染情况及通过尿素呼气试验和（或）活检标本培养了解目前Hp感染情况，增加了Hp感染的可信度。IBD组高血压史明显低于对照组，可能与其长期营养不良相关。但两组BMI差异无统计学意义，主要是本研究中IBD患者的身高、体重大多是治疗后的，营养状态已有改善。通过这个结果，我们推断Hp感染可能是IBD发生的保护因素，这与大多数文献研究结果相一致。

IBD患者Hp感染率较低的机制仍不明。有许多研究显示，Hp感染对IBD的保护作用可能是由于这种微生物可下调炎性免疫应答的能力。Luther等[7]研究表明Hp的DNA可抑制骨髓来源的树突状细胞和浆细胞来源的树突状细胞产生白介素（interleukin，IL）-12和干扰素，并且可同时抑制肠道中大肠杆菌产生IL-1和IL-12，通过抑制上述炎症因子的释放，下调肠道的炎症反应，Hp可减轻结肠黏膜炎症反应的严重程度，缓解患者病情。Papamichael等[8]研究表明Hp感染后可刺激机体产生抗体，这些抗体可给机体提供免疫保护，避免其他致病螺杆菌感染，减少微生物相关IBD的发生。“卫生假说”也许可以解释Hp感染与IBD之间的因果关系。人们生活水准改善，减少了传染性疾病的发生率。但由于减少与传染性病菌和寄生虫的接触，增加了对自身抗原、过敏原不恰当的免疫病理应答，增加了免疫系统紊乱，而促进自身免疫[9-10]。

有研究报道IBD患者低Hp感染率与长期使用柳氮磺胺吡啶及抗生素相关[11]。但是许多体内外研究均表明柳氮磺胺吡啶无法根除Hp。也有研究选取IBD患者和慢性阻塞性肺病（COPD）患者，后者长期应用抗生素，但最终结果仍表明IBD患者的Hp感染率低于COPD患者[12]。药物是否影响IBD患者Hp感染率下降的观点说法不一，仍需要进一步的研究加以证实。本研究提示在IBD患者中，是否使用过5-氨基水杨酸、柳氮磺胺吡啶、皮质类固醇激素、抗生素、免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）、英夫利西单抗或反应停与总体Hp感染率无明显关系。本研究中，IBD疾病分型、活动度与患者目前的Hp感染率无显著关系。但在UC患者中，随着疾病活动度的增加，Hp感染率有下降的趋势，但差异无统计学意义，可进一步扩大样本研究。

Hp感染可能是IBD的保护因素，可能降低IBD的发生。在进行根除Hp治疗时，应权衡各种利弊后再作出选择。