与阿尔茨海默病相关的激越行为治疗研究进展

欧阳元娇综述，张雪梅审校

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种复杂的神经退行性疾病，是最常见的一种痴呆类型，其典型临床特征为认知功能和执行能力的进行性下降，以及伴随在整个疾病过程中的一系列神经精神症状(neuropsychiatric symptoms,NPS)。AD相关的NPS广泛存在并致残，从第1例AD患者Frau Auguste D夫人在出现情绪障碍、不忠和嫉妒妄想之后才出现记忆力减退，人们就认识到了这一点，但至今没有安全有效的治疗方法[1]。常见的NPS症状有抑郁、淡漠、睡眠障碍、激越(agitation)、精神异常等，在所有出现的NPS中，淡漠和抑郁症状是最常见的，也受到了人们的广泛关注，但激越行为却是伤害最大最困扰患者及家庭的行为之一，患者常常是由于严重的激越或攻击行为而寻求治疗，患者的伤害行为给家庭和照顾者带来了很大的痛苦，增加了照顾者的负担，住院风险也明显增高，加重了整个社会的经济负担[2]。直到2015年，才有国际老年心理学会正式定义了痴呆相关的激越行为，其广义定义是：(1)发生在有认知障碍或痴呆综合征的患者身上；(2)表现出与心理困扰一致的行为；(3)表现出过度的动作，言语攻击或身体攻击；(4)表现出导致过度残疾的行为，并且这种行为不能完全归因于另一种疾病(精神、医学或与物质有关的疾病)[3]。

目前并没有能完全治疗AD的方式，虽然仅针对痴呆的行为和神经精神症状的治疗方案并不能阻止或逆转疾病的进程，但它们仍然是有用的，能减轻患者的一些行为和精神障碍、提高生活质量，并减轻照顾者的负担。目前对于AD相关的任何行为症状的一线治疗都是非药物治疗，往往在非药物治疗仍无明显改善的情况下，还需要药物对症治疗[4]。本文就目前针对AD相关的激越行为研究较多的治疗方式进行了综述。

1 非药物治疗

1.1 电抽搐治疗(electroconvulsive therapy,ECT) ECT治疗常被用于伴有严重激越行为的AD患者。多个中心研究表明了ECT治疗严重激越行为的有效性和安全性，ECT治疗起效迅速，能减少激越行为，减少抗精神病药物的使用，副作用小。然而，尽管临床医生一直在利用ECT进行治疗，但是并没有直接证据来指导ECT的设置和治疗时间，以及评估认知功能下降和发生谵妄的风险，这需要有经验的临床医生来操作[5]。NPS与神经递质和神经炎症有关，ECT可能通过影响神经递质系统和下调神经免疫功能而抑制激越行为。

1.2 光照疗法 光照疗法可以通过控制昼夜节律、改善睡眠来降低科恩-曼斯菲尔德激动量表(Cohen-Mansfield Agitation Inventory,CMAI)评分，减少患者激越行为[6]。AD相关的认知、情绪和行为异常被认为与睡眠觉醒周期异常有关。AD中的β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)能干扰慢波睡眠，而睡眠减少也会抑制Aβ清除，而加重AD[7]。人们的睡眠-觉醒状态需要皮质下促醒神经元(wake-promoting neurons,WPNs)和促睡神经元(sleep-promoting neurons,SPNs)相互抑制来完成，在清醒状态下，WPNs表现出较高的神经元放电率和抑制SPNs，而在睡眠状态下，WPNs被SPNs抑制[8,9]。WPNs包括去甲肾上腺素能蓝斑神经元、下丘脑外侧区产生食欲素/下视丘素的神经元以及下丘脑结节核的组胺能神经元。许多WPNs将兴奋性投射发送到大脑皮质，以刺激皮质激活和行为觉醒[10]。同时，也有其它研究显示NPS与光线有关，AD患者在黄昏时会出现一系列情绪和认知功能障碍，被称为“日落综合征”，患者对周围环境识别能力差，光线的改变会对患者造成刺激，而步行增加光照有益于改善患者的日落综合征，减少CMAI评分[11]。

1.3 其它 其它的非药物治疗还有如个性化音乐疗法[12,13]、动物互动辅助干预[14]等，能有效降低患者神经精神病学量表(Neuropsychiatric Inventory,NPI)评分。

2 药物治疗

AD患者的激越行为可能源于自上而下的皮质对冲动行为的控制受损，从边缘区域的不规则自下而上的驱动，或者是精神病的结果。神经递质多巴胺(dopamine,DA)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)、5-羟色胺(serotonin,5-HT)、γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)和可能的sigma受体都被认为与激越患者的攻击性或激动行为有关[4]。

2.1 大麻素 包括四氢大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabinol,THC)和大麻二醇(cannabidiol,CBD)在内的大麻素类药物治疗AD的NPS的潜力越来越受到人们的关注。THC和CBD是大麻的主要生化成分，THC用于厌食和恶心，CBD用于Dravet和Lennox-Gastaut综合征。大脑有两个主要的大麻素受体：大麻素受体1型(cannabinoid receptors-1,CB1)，可能负责缓解焦虑和抑郁情绪；大麻素受体2型(CB2)，可能具有免疫抑制的作用。THC在两个受体上都是中枢活跃的。突触前CB1受体激活的主要结果之一是抑制神经递质的释放，通过这一机制，内源性大麻素能降低突触前神经元的兴奋性，从而抑制激越和攻击行为。激活的CB2受体能抑制氧化应激、抗炎，可能有神经保护作用[15]。

大麻隆(nabilone)是一种合成的THC类似物，具有独特的药理学特征，治疗中重度AD患者的激越行为安全有效，提高患者生活质量，减轻照顾者负担，减少了医疗费用[16,17]。有研究显示大麻类药物镇静镇痛作用强，对于患者激越和攻击行为的治疗可能是由于镇静镇痛作用引起的，但对患者的认知损害较大[18]。老年人疼痛患病率高，但由于痴呆患者的认知缺陷，对疼痛的评估造成了困难，而当疼痛有效解决后，患者的激越和攻击行为就减少了[19]。

2.2 抗抑郁药 西酞普兰、舍曲林等抗抑郁药在AD相关的激越行为中研究较多，它们都属于5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor,SSRI)，而艾司西酞普兰较西酞普兰具有更好的安全性，对老年神经退行性疾病患者具有良好的耐受性[20]。SSRI类对于AD伴发的抑郁症状无改善作用，但可以改善激越和攻击行为，但是副作用较多，需慎用。5-HT是中枢神经系统中研究最广泛的神经递质之一，作为一种组织激素、神经递质和神经调节剂在中枢和外周神经系统中发挥重要作用，调节多种生理功能。产生5-HT的中缝核团的投射广泛分布在整个中枢神经系统，包括上到大脑皮质、丘脑、下丘脑和基底神经节；下到脑干和脊髓。5-HT回路牵涉到一些基础和更高级的大脑功能，与认知能力下降和其他多个NPS结构域联系在一起[21]。而且有关5-HT功能的遗传学研究表明已有4种类型的5-HT遗传标记与阿尔茨海默病的激越/攻击行为相关，这些基因包括：(1)色氨酸羟化酶，一种负责合成5-HT的酶；(2)5-HT促进剂基因；(3)5-HT受体基因；(4)5-HT转运蛋白基因[22]。

2.3 抗精神病药 第一代抗精神病药物(如氟哌啶醇)和非典型的第二代抗精神病药物特别是利培酮、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平已经在多项研究中进行了评估，并显示对于AD患者的严重激越、攻击性和精神障碍(如妄想、幻觉)有所改善[23]。利培酮是一种DA、5-HT和NE受体拮抗剂，在欧洲获得了短期(最多不超过12 w)治疗攻击行为的许可[24]，但没有获得美国FDA的批准，也是澳大利亚唯一批准的用于治疗NPS的抗精神病药，而一项澳大利亚数据显示随着指南的更新改变，利培酮在NPS的使用也呈下降趋势[25]。这些药物可能对疾病的疗效有限，并伴随着大量的副作用风险，最常见的包括嗜睡、迟发性运动障碍、帕金森样症状、体重增加、水肿、静脉血栓形成和心脏疾病等问题。在老年痴呆症患者中使用抗精神病药物与增加死亡风险有关，美国FDA对在这一人群中使用抗精神病药物发出了黑匣子警告。因此，在开始治疗之前仔细评估治疗的益处和风险是很重要的。由于这些原因，建议目前的抗精神病药物仅在精神行为严重、潜在危险的情况下使用，并且在可行的最短时间内以尽可能低的剂量使用，并监测不良反应的发生[23]。

在动物模型研究已经报道，多巴胺能分泌的增加与攻击性相互作用的预期相关。然而，在临床人群中，多巴胺及其受体在兴奋/攻击的调节和表达中的具体作用尚不清楚。到目前为止，非典型抗精神病药物在治疗阿尔茨海默病的激越/攻击行为方面表现出一致的、尽管不是很有效的效果，它通过多巴胺能途径诱导它们的治疗作用[22]。新型的抗精神病药依匹哌唑(brexpiprazole)是一种5-羟色胺1A 和多巴胺D2受体的部分激动剂，研究显示依匹哌唑治疗AD相关的激越行为是有效的，在安全性方面，出现的不良反应头痛、失眠、头晕、尿路感染都是轻中度可控的。因为它表现出D2特性，所以被归类为抗精神病药，但可能是由于这种药物的非D2结合特性，而且对于心血管、代谢和运动风险的安全指标可能比其他的抗精神病药物更容易接受[26]。

2.4 右美沙芬-奎尼丁 右美沙芬和奎尼丁联合疗法已被建议作为治疗阿尔茨海默病患者激越行为的候选药物，该疗法已被美国和欧盟批准用于治疗假性延髓效应，即继发于神经性疾病或脑损伤的非自愿或无法控制的发作性哭闹和/或大笑的发作。右美沙芬-奎尼丁有几个可能与治疗激越有关的作用机制，右美沙芬是一种Sigma-1和阿片受体激动剂，具有拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)和烟碱型α3β4受体的特性，并能抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。右美沙芬与奎尼丁联合可抑制代谢右美沙芬的细胞色素P450 2D6(CYP2D6)酶，新出现的证据也表明其具有镇痛作用，这可能直接影响激越行为[27]。一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验评价了右美沙芬-奎尼丁治疗阿尔茨海默病相关激越的疗效、安全性和耐受性，使用右美沙芬-奎尼丁的NPI激越/攻击性评分降低，不良事件包括跌倒、腹泻和尿路感染。右美沙芬-奎尼定与认知损害、镇静或临床上显著的QTc延长无关，总体耐受性良好[28]。此外，虽然患者可能受益于右美沙芬-奎尼丁，但由于费用较高，其高昂的价位可能会限制其使用。

2.5 其它 对于痴呆患者，无论是否伴有NPS，胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体拮抗剂都应作为基础治疗来使用，使用胆碱酯酶抑制剂可能会对某种程度上通过多巴胺能系统介导的精神病或妄想行为产生好处，或者对广泛的行为障碍有潜在的好处。如果患者正在使用胆碱酯酶抑制剂，但又出现了新的激越行为，应该使用非药物方法。如果在此之后，患者仍有精神行为异常，那么患者可能需要增加胆碱酯酶抑制剂的剂量或额外的药物[29]。

3 小 结

本文中提到的不管是非药物治疗还是药物治疗，都是在心理治疗的基础上进行的，所有对于AD患者的激越行为，首先应有社会心理治疗和良好的护理质量。由于仍然没有FDA批准的药物来治疗痴呆患者的激越和攻击行为，未来的研究还需要观察关于这些常用药物的有效性和毒副作用。鉴于NPS对患者和照顾者的安全以及生活质量的挑战，这一领域的研究需要有效解决NPS的治疗方式，并提高患者及其照顾者的生活质量。