右美沙芬滥用的成瘾风险与防治策略

张小波

（1.广州华佑戒毒医院，广州 510800；2.北京昌平华佑医院，北京 102200）

右美沙芬（dextromethorphan, DM）为左吗啡喃的右旋异构体，因具有非麻醉性中枢性镇咳作用而广泛用于临床镇咳治疗已有40 年。DM 又是低亲和力性、非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，近几年来被用于缓解急慢性疼痛、神经保护及相关疾病的治疗[1]。由于DM 镇咳作用与可待因相等或稍强，与其受体的亲和力较低，治疗剂量下不良反应较少，神经和精神毒性及心血管反应很少，安全范围广，儿童和老人均可使用，治疗剂量下长期使用无成瘾性和耐受性[1]，具有显著的优点，为镇咳类非处方药药品，药店也不限购，但随之而来的大剂量药物滥用现象逐渐引起了人们的关注，临床研究和基础研究均发现右美沙芬存在着较为严重的滥用与依赖性现象。

笔者在成瘾科临床工作中观察发现，人们普遍对右美沙芬的成瘾性认识不足，药品监管部门对右美沙芬的销售管理存在漏洞，导致该药在我国有着较为严重的滥用趋势，因长期滥用成瘾而就诊于成瘾科的患者并不鲜见。笔者近期收集相关文献资料，就右美沙芬国内外滥用背景、成瘾风险机制、现行防治策略等问题进行文献综述，拟与同道交流。

1 右美沙芬在国内外青少年群中有比较严重的滥用趋势

在欧美国家，右美沙芬的滥用不是一个新现象，已经发展成为一种新的趋势，右美沙芬一般是由药贩自己装成胶囊，并对外出售[2]。

2005 年，FDA 关注右美沙芬的滥用情况，并发出不要滥用右美沙芬的警告。国外有5 名青少年因服用粉状的右美沙芬胶囊而致死的报道[3]。

2006 年，美国加利福尼亚大学临床药学系发表了“1999—2004 年右美沙芬在青少年中滥用的增长趋势”，该研究显示，在加利福尼亚中毒控制系统收集的数据中，右美沙芬滥用的比例从1999 年（占2.3%）到2004 年（占21.5%）6 年间增加了10 倍。滥用人群集中在9～ 17 岁年龄段（占74.5%），且这一人群6 年间滥用的比例增加了近15 倍，即从1999 年的1.1%增至2004 年的16.8%。指出右美沙芬滥用的高频人群集中在15～ 16 岁年龄段[4]。

2009 年，美国报道了5 名男性青少年因通过互联网购买右美沙芬滥用而致死的病例。这5 名青少年纯粹是因为娱乐目的而大剂量注射右美沙芬中毒而死[5]。

国内右美沙芬药物依赖病例报告不多，何日辉等 人[6]报道1 例17 岁女学生“反复滥用右美沙芬2 年”的个案：患者服药后觉得头晕，大脑一片空白，烦恼情绪得到了充分的释放；停药则有烦躁、头痛、失眠等负性情绪体验；长期生活懒散、情绪不稳定、易怒、失眠，经常陷入悔恨、自责和内疚情绪中，曾有服药自杀的念头；和父母关系恶化，家庭关系受到极大的破坏。

奚玮等人于2019 年报道[7]1 例青年男子“服用氢溴酸右美沙芬片5 年”的个案：患者服药后即情绪兴奋不已，整夜玩手机，已严重影响生活和家庭，如家人强制其停止服药，患者即行为冲动，以暴力相挟购药服食，家人多次报警未果。

张小波[8]报道两例20 余岁青年男性右美沙芬成瘾者：例1 反复口服右美沙芬片6 年，由初起每次2～3 片，每日12 片，到最高每次30～40 片，最大日剂量达120 片，另有冰毒、K 粉、美沙酮等多药滥用；例2 右美沙芬止咳水替代奥亭止咳水持续口服2 年余，初始日服1～2瓶（120 ml/瓶），服后感觉效果比奥亭好，体验到愉悦、舒适和身体放松。1 年后用量增加，最高达5～6 瓶/d，另嗜槟榔。

徐丰清等[9]报道两例右美沙芬依赖，一例18 岁，待业，持续服用氢溴酸右美沙芬片1 年多时间，每日20 片左右（15 mg/片），致使精神恍惚、不思饮食，不愿工作；另一例30 岁男，无业，2012 年时在别人怂恿下服用某止咳糖浆，后开始服用氢溴酸右美沙芬片，用量渐增，最大日剂量达30 余片（15 mg/片），服药后出现了精神恍惚、口齿不清、易激动等现象。

国内右美沙芬片剂常见规格是15 mg*12 片/盒，右美沙芬口服液常见规格是120 ml：180 mg/瓶，即1瓶120 ml 右美沙芬口服液与12 片右美沙芬片相当。

分析国内外右美沙芬滥用流行情况，可以发现右美沙芬滥用具有以下特点：①右美沙芬滥用呈逐年递趋势；②滥用者多为青少年人群；③大剂量（一次性服用DM剂量超过120 mg 或者2 mg/kg）服药后即可产生PCP样致幻作用[1]，可体验到明显欣快感，因而具有成瘾性；④右美沙芬销售缺少有效监管。在国内药店，该药为非处方药，可随意购买。

笔者临床发现，右美沙芬滥用或成瘾者的家人对该药的成瘾性基本不了解，一直以为患者是为了止咳而购买服用，几乎不会监管，若非患者身体出现异常损害，亦不会来医院戒治。由此推测，服用右美沙芬成瘾来医疗机构求治者仅为右美沙芬药物滥用人群的冰山一角。

2 右美沙芬成瘾机制探讨

国内外DM 滥用的上升趋势表明，大剂量使用DM显然是能令人成瘾的。

DM 是左吗啡喃的右旋异构体，又是低亲和力性、非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，其成瘾机制目前尚未明确，但很多NMDA 受拮抗剂被滥用，却是不争的事实，其中苯环利啶（phency clidine, PCP）和氯胺酮（ketamine、K 粉）广为人知。

PCP 是NMDA 受体拮抗剂，亦是毒品中的一种，被归为有致幻作用的神经活性药物，能影响中枢神经系统，引起感觉和情绪上的变化，导致自我歪曲和思维分裂，使人脱离现实，有时还可能引起精神病行为[10-11]。DM 与PCP 受体有较高的亲和力，超大剂量使用可发生兴奋、精神错乱、呼吸抑制和共济失调，一次性服用DM 剂量超过120 mg 或者2 mg/kg（为治疗剂量的5～10 倍）即可产生PCP 样致幻作用[1]。

氯胺酮也是一种NMDA 受体拮抗剂，一方面可抑制丘脑-新皮质系统，选择性地阻断痛觉，具有镇痛及分离性麻醉作用；另一方面，氯胺酮对边缘系统具有兴奋作用[12-13]；有研究表明，抑制NMDA 受体活性的药物能够抗抑郁[14]，长期应用药物治疗抑郁症能够引起NMDA 受体活性改变[15]，而无论是基础研究还是临床研究结果都表明，目前抗抑郁效果最好的药物是氯胺酮，具有快速抗抑郁作用，但由于氯胺酮有致幻性、成瘾性等严重副作用，所以使用较为受限。

已有临床研究表明[16-18]，与氯胺酮相类似的右美沙芬，也能够抑制NMDA 受体活性，也具有较强的抗抑郁作用，且呈剂量依赖性。对于治疗抵抗的双相情感障碍或单相抑郁症患者，服用右美沙芬/奎尼丁或DM 单药给药剂量加倍，可在1～2 天内获得情绪改善。进一步研究发现[19], DM 抗抑郁作用是在NMDA 受体及L-精氨酸-NO-cGMP 信号通路参与下，通过抑制eNOS 和nNOS 发挥作用。而情绪改善或获得正性感觉，往往是服药者再次渴求使用药物的动力。

分析见诸文献报道的病例可以发现，长期滥用者在服用右美沙芬后，均能引起感觉和情绪上的变化，出现心情愉快、舒适、精神兴奋、醉酒样、欣快感等正性体验，而停用后则出现心烦、坐立不安、头痛、头晕、失眠、流涕等戒断反应，明显对右美沙芬形成药物 依赖。

综上，DM 属于非竞争性NMDA 受体拮抗剂，可产生与苯环利啶、氯胺酮类似的药理效应，滥用者在较大剂量服用DM 后可出现认知和情绪的改变，表现为注意力不集中、大脑空洞感、口齿含糊、兴奋冲动、醉酒样、心情愉悦欣快等体验，正性情绪明显，易形成对DM 药物刺激的注意偏向，导致反复强迫性觅药行为而成瘾，停止用药后则出现坐立不安、暴躁易怒、头痛头晕、心烦失眠等，负面情绪反应明显，为缓解负性情绪又再次使用，形成负性强化，恶性循环之下加剧了成瘾程度。

3 右美沙芬成瘾的防治策略

3.1 右美沙芬成瘾的治疗

DM 成瘾后的戒断症状，主要表现为焦虑、抑郁、躁狂等情绪障碍、甚至幻觉妄想等精神障碍[5-8]。治疗建议参照《苯丙胺类兴奋剂相关障碍临床诊疗指南》[20]，采用生物、心理及社会干预在内的综合治疗方法来进行，包括非药物治疗方法和药物治疗方法，治疗目标是使患者维持物质戒断，促进生理、心理和社会功能的全面康复。非药物治疗方法即心理、行为、理疗等。药物治疗方法包括营养支持、补液促代谢、神经修复等对症及支持处理和精神药物治疗，如出现心烦焦虑、抑郁躁狂等情绪及心境障碍者，可使用苯二氮 类、丁螺环酮、曲唑酮、氟西汀、米氮平、丙戊酸钠缓释片等药物；出现精神病性症状者，则予相应抗精神病药物治疗，可选用非典型抗精神病药物如奥氮平、利培酮等。

临床发现，右美沙芬成瘾者可能易伴多物质滥用，在进行脱瘾治疗时，要取得好的疗效需要坚持以下几点；一是多物质滥用或依赖应同时治疗；二是脱瘾治疗时间应足够长；三是心理治疗特别是认知行为的干预要 足够。

3.2 右美沙芬滥用及成瘾的预防

《2008 年国际麻醉品管制局报告》指出[21]，不受国际管制的DM 的滥用似乎在增加，各国政府似宜考虑是否应当采取额外的管制措施。

在国内，右美沙芬片及口服液属于非处方药，零售市场可不凭医师处方售卖，其成瘾的潜质在青少年人群中易引起流行，服用此药并形成依赖者并不少见，这提醒我们应重视此类药品的监管，加强对此类药物成瘾的预防。笔者在认为：首先，右美沙芬应例为处方药，无医师处方不得零售，医师在开具处方前应对患者及家属就该药的不良反应及成瘾性进行充分告知；其次，药品说明书上应该警示：长期大剂量滥用具有成瘾性。