非霍奇金淋巴瘤合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎1例报告

2020-09-24郭娇娇王子燚王德乐吴晓冬

中风与神经疾病杂志 2020年8期

郭娇娇，王子燚，张硕，王德乐，田乐，朱辉，吴晓冬

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)脑炎，是一种由抗NMDAR抗体介导的自身免疫性脑炎。该病好发于年轻女性患者，部分患者可伴肿瘤，其中以畸胎瘤最为常见。非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)是一组起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，预后较差。非霍奇金淋巴瘤合并抗NMDAR脑炎十分罕见，目前国内外尚无此病例相关报道，现报道1例如下，旨在加深临床对该病的认识。

1 临床资料

患者,男，77岁，因“突发抽搐、意识不清8 h”于2019年7月17日入我院。患者入院前8 h无明显诱因出现发作性抽搐，抽搐时表现为上肢屈曲，下肢伸直，双眼向上凝视，呼之不应，意识丧失，无口吐白沫及舌咬伤，持续约5 min后意识恢复，抽搐停止，共发作一次，自测体温最高达38.9 ℃，遂入我院治疗，入院后行头部CT检查过程中抽搐再次发作，表现为双上肢屈曲，下肢伸直，口吐白沫，持续约5 min停止，但仍有意识不清。病程中伴有小便失禁，无头晕、头痛，无饮水呛咳，无呼吸困难，大便如常，近1 y体重缓慢下降约5 kg。既往史：2 y前于吉林大学第一医院血液科确诊“NHL-边缘区淋巴瘤(IVB)”，并给予R-CHOP方案(R：美罗华；C：环磷酰胺；H：阿霉素；O：长春新碱；P：强的松)化疗5 m，因患者不能耐受化疗方案停止化疗，改用苯丁酸氮芥治疗至今，患者病情平稳，并规律复查血常规；否认糖尿病、高血压、冠心病、结核、肝炎病史;否认食物、药物过敏史，无毒物接触史，近期无疫苗接种史，无烟酒嗜好。体格检查：体温37.3 ℃，脉搏140次/min，血压155/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呼吸22次/min，内科查体：双肺可闻及散在湿罗音，心脏听诊未闻及杂音及额外心音，腹部查体未见压痛及反跳痛。神经系统查体：意识模糊，问话不答，查体不合作，双眼向左侧凝视，对光反射及间接对光反射迟钝，双侧瞳孔等大同圆，直径约3.5 mm，双侧额纹对称，口角无偏斜，四肢压眶可动，四肢肌张力稍增高，四肢腱反射正常引出，双侧Chaddock征阳性，脑膜刺激征阴性，余查体不合作。

辅助检查：影像学检查：头部MRI平扫+增强：提示左侧颞顶枕叶、岛叶、额叶片状低信号伴皮质高信号(见图1)。肺部多排CT提示支气管炎，双肺散在炎变及双侧胸腔积液。24 h长程脑电图提示：左侧颞叶可见少量尖波以及尖慢波发放，异常脑电图。化验检查：血常规提示白细胞7.54×109/L，中性粒细胞百分比0.11，淋巴细胞百分比0.83，中性粒细胞绝对值0.82×109/L，淋巴细胞绝对值6.28×109/L，红细胞2.65×1012/L，血红蛋白88 g/L，血小板14×109/L；超敏C反应蛋白129.75 mg/L；B型钠尿肽前体16900.0 pg/ml。外科综合、风湿3项、免疫5项、甲状腺功能、肿瘤标志物等均未见明显异常。腰椎穿刺示脑脊液压力为140 mmH2O，蛋白0.83 g/L，细胞学检查、结核抗体、一般细菌及真菌涂片、布鲁氏菌、隐球菌未见明显异常。血清及脑脊液自身抗体检测：脑脊液及血清抗NMDAR抗体阳性(1∶20)、抗LGI1抗体、抗GABABR抗体、神经节苷脂抗体、副肿瘤综合征抗体均未见异常。诊断为抗NMDAR脑炎，考虑患者既往非霍奇金淋巴瘤病史，请血液科协助诊治，血液科建议行骨髓穿刺涂片及活检(见图2)，提示：CD5-CD10-小B细胞淋巴瘤脊髓侵犯，考虑边缘区淋巴瘤骨髓侵犯。予以丙球0.4 g/(kg·d)静脉滴注治疗5 d，同时抗癫痫(左乙拉西坦0.5 g，2/d口服)治疗，患者住院期间无抽搐发作，意识转清，好转出院，嘱患者出院后继续抗癫痫(左乙拉西坦0.5 g，2/d口服)，出院3 m后电话随访，患者未再出现抽搐，嘱其停止口服左乙拉西坦。

2 讨论

抗NMDAR脑炎过去被归为副肿瘤综合征的一种，近年来，由于抗NMDAR脑炎特异性抗体的发现，使人们认识到抗NMDAR脑炎是不同于副肿瘤综合征的一种自身免疫性疾病，它是自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)最常见的一种类型[1]，据报道，抗NMDAR脑炎的发病率占所有的AE近4%[2]，在儿童及青年人中发病率较高，在年轻女性患者中高达58%[3]。在抗NMDAR脑炎的早期，部分合并潜在的肿瘤，其中女性患者以卵巢畸胎瘤最为常见，除此之外，合并其他常见类型的肿瘤包括小细胞肺癌、乳腺癌等，而非霍奇金淋巴瘤合并抗NMDAR脑炎较为罕见，该患者主要临床表现为癫痫发作，病程中伴有发热及意识障碍，既往NHL病史，头部MRI提示左侧颞顶枕叶、岛叶、额叶片状低信号伴皮质高信号；24 h长程脑电图提示：左侧颞叶可见少量尖波以及尖慢波发放，异常脑电图；脑脊液及血清抗NMDAR抗体阳性。根据2016年Lancet Neurology发表的抗NMDAR脑炎的诊断标准[1]，对于抗NMDAR抗体阳性患者，当出现6个主要症状群的1个及以上时，排除其他诊断后可诊断为抗NMDAR脑炎。根据患者的临床表现符合主要症状群的癫痫发作及意识水平下降，血及脑脊液抗NMDAR抗体均阳性，诊断为抗NMDAR脑炎成立。

本研究报道了十分罕见的1例NHL合并抗NMDAR脑炎，该病例有以下几个方面值得关注：(1)副肿瘤综合征与抗NMDAR脑炎在病因、临床表现及影像学表现上有一定的相似性，而Dalmau等[3]2018年在《新英格兰杂志》发表的最新研究指出，抗NMDAR脑炎是B细胞介导的抗原抗体反应，引起的神经损伤是可逆的，而副肿瘤综合征则是抗体与细胞毒性T细胞共同作用引起不可逆的神经功能障碍及损伤，两者的发病机制差异导致其预后完全不同-抗NMDAR脑炎的预后好于副肿瘤综合征的预后，在临床上对于以精神异常、认识障碍及抽搐发作等起病且既往有肿瘤病史的患者，我们不应仅仅只考虑副肿瘤综合征，还应该行其他AE相关性抗体(如抗NMDAR抗体、抗LGI1抗体、抗GABABR抗体等)的检测，以免误诊、漏诊。(2)目前国内外均未有NHL合并抗NMDAR脑炎的相关报道，有关其具体机制及靶抗原尚不十分清楚，而霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma,HL)合并抗NMDAR脑炎已有数篇报道[4～6]，Zandi等[6]报道了复发性HL合并抗NMDAR脑炎1例，通过人胚胎肾细胞直接免疫荧光实验发现，抗NMDAR抗体能够攻击作为靶抗原的NMDAR的亚单位(NR1和NR2b)。由于该方面的研究较少，NHL合并抗NMDAR脑炎与HL合并抗NMDAR脑炎作用机制是否相同或相似并不十分清楚，希望未来有更多研究可以阐述。

本研究报道的病例应该引起对合并恶性肿瘤的抗NMDAR脑炎更广泛的认识，结合该患者此次行骨穿提示淋巴瘤骨髓转移可以得出，对于既往有肿瘤病史的抗NMDAR脑炎患者，其临床症状可能以感染或肿瘤复发及转移为诱因引起，在临床上应结合患者病史及血清学、脑脊液中抗NMDAR抗体的检测，对两者进行鉴别。