Clippers综合征1例报告及文献复习

时靖宇，田淑芬

类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids)是一种十分罕见的对皮质类固醇激素治疗有效的中枢神经系统炎症性疾病，病变主要累及脑桥、小脑及脊髓，病理上以CD3+T淋巴细胞浸润为主，MRI上增强病灶呈“曲线样”、“胡椒盐”样特殊强化，病灶波及幕上很少见，大部分情况病灶位于小脑、脑干，我们报道1例病灶累及丘脑的Clippers综合征患者，结合近年的文献总结Clippers综合征的临床特点、影像学特点、鉴别诊断，提高临床医师对Clippers综合征的认识，做到及早诊断，及早治疗。

1 临床资料

青年女患，27岁，因“头昏半月，加重伴视物成双、四肢无力5 d”于2019年2月1日到我院就诊，病前有上感史，表现为咳嗽、打喷嚏，服用感冒药(具体药物名称不详，连续服用3 d)后症状持续不缓解，我院神经内科医师会诊后考虑“Miller-Fisher综合征?”收入我科住院治疗。查体：生命体征平稳，体型偏瘦，家属搀扶入院，心肺腹无特殊。神经系统查体：神志呈嗜睡状，叫醒后能按医生要求回答问题，高级认知功能尚可，双瞳孔等圆等大，直径约为3.0 mm，光敏，左眼外展受限，左眼侧视物重影，左眼右视可见粗大眼震，上视可见粗大垂直性眼震，双耳粗测听力正常，右侧额纹消失、右侧鼻唇沟较左侧变浅，伸舌居中，咽弓上抬正常，张口费力，颈软，颈抗(-)，双上肢肌力4级，双下肢肌力4-级，四肢肌张力适中，双上肢腱反射()，双下肢腱反射(+)，四肢痛觉、触觉、关节位置觉正常，四肢共济试验完成欠佳，一字步行走不能完成,Romberg征(+)，四肢病理征阴性，脑膜刺激征阴性，风湿免疫全套抗体均阴性，脑脊液压力180 mmH2O,脑脊液常规提示白细胞数达145×106/L，多个核细胞占99%，脑脊液蛋白轻度升高516 mg/L(正常150～450 mg/L),余脑脊液检验阴性。根据头部MRI增强示脑桥“胡椒粉样”强化，初步考虑诊断Clippers综合征，行肺部CT排除活动性肺结核，行相关检查排除激素禁忌证后予以500 mg甲泼尼龙冲击治疗，后逐渐减量至口服，住院2 w后患者症状明显好转，上述神经系统异常体征消失。出院前复查头部MRI增强示病灶较前明显吸收，出院后激素逐渐减量，以30 mg/d的小剂量甲泼尼龙片持续口服2个月，追踪患者近1 y后症状无复发(见图1～7)。

2 讨 论

Clippers综合征由Pittock等在2010 年首次报告，目前国内外对该疾病报告少，是一种比较罕见的中枢神经系统疾病。其临床表现无特异性，最常见的症状为亚急性起病的脑桥、小脑功能障碍，不典型的症状根据具体受累脑实质损害而不同[1]，病灶可出现在幕上，累及灰白质，可延伸至脊髓。目前认为头部MRI增强病灶呈“曲线样”、“胡椒盐”样特殊强化是Clippers综合征的影像学特征。

Clippers综合征的诊断标准以2017年Tobin等人提出的诊断标准为主，主要涉及临床症状、影像学、病理3个方面，将诊断分成确诊Clippers综合征、可能的Clippers综合征。诊断标准如下：(1)临床症状主要满足以下特点：a.亚急性起病的脑桥小脑功能障碍，合并或者不合并其他中枢神经系统损害，如认知功能障碍、脊髓损害症状；b.皮质类固醇激素治疗对中枢神经系统损害症状的反应效果良好；c.无周围神经系统损害；d.无其他更好的能解释临床症状的疾病。(2)影像学主要满足以下特点：a.均匀的小结样强化(直径小于3 mm)，无戒指样/圆形环状强化，无团块样强化；b.皮质类固醇治疗后异常强化可显著改善；c.T2上异常的信号范围不会显著超过增强后的病灶范围；d.若累及脊髓，影像学表现如前所述；(3)病理满足以下特点：a.主要以淋巴细胞在血管周围浸润为主，灰白质均可累及；b.T淋巴细胞浸润为主(CD4>CD8)，可见少量巨噬细胞；c.无髓鞘脱失的病理改变；d.无其他更好的能解释该病理表现的情况。满足以上3点可诊断Clippers综合征；满足1、2诊断可能的Clippers综合征[2]。本例患者的治疗效果显著，结合患者临床症状、实验室检查检验结果、预后情况综合分析，虽无病理活检结果，无神经传导、肌电图结果，可考虑诊断Clippers综合征，仅在激素治疗不佳时才考虑行脑活检。

近年来诸多学者提出Clippers综合征是恶性淋巴瘤的“前哨病变”[3～5]，5 y内多次文献报道首诊为Clippers综合征的患者最终确诊为淋巴瘤或其他疾病(如淋巴瘤样肉芽肿、原发性中枢神经系统淋巴瘤)等[5～8]。Zhang等人团队对Clippers综合征和淋巴瘤之间的临床特征进行分析，对首诊Clippers综合征的患者后期可能发展成淋巴瘤的危险因素进行了研究，以下3种情况提示可能发展成淋巴瘤：(1)腱反射增强/亢进；(2)脑脊液蛋白显著升高；(3)激素治疗后2个月内疾病快速复发，或者治疗1 y后复发。认为以下情况可作为发展为淋巴瘤的“red flag(危险信号)”：a.激素治疗后最初影像学强化病灶持续存在或减轻后再次出现，无论是否为增加的“胡椒盐”或“曲线样”强化病灶；b.最初影像学病灶融合或者较大范围(直径大于3 mm)强化；c.均匀或不均匀的团状强化；d.T2/FLAIR病灶示明显不对称；e.外周强化而中心区域不强化的类似“指环样”强化；f.T2异常接近T1增强异常；g.MRS示升高的CHO/NAA比值，出现升高的脂质和乳酸峰[9]。Taieb对42例首诊Clippers综合征患者进行长达4 y多的随访，最终29例患者确诊Clippers综合征,其余13例患者为Clippers综合征相似疾病(Clippers-mimics)，其中4例淋巴瘤样肉芽肿(CNS-LYG)、2例原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)、1例霍奇金淋巴瘤、4例原发性中枢神经系统血管炎(PACNS)、1例MOG相关的中枢神经系统脱髓鞘病、1例GFAP相关的中枢神经系统脱髓鞘病。Tobin提出的Clippers综合征的诊断标准敏感性高，但特异性较低，Taieb得出不一样的结论：(1)影像学示直径>3 mm结节状强化灶作为排除Clippers综合征的条件需要进一步商榷；(2)直径>3 mm结节状强化病灶可在发病后长达18个月出现；(3)对比Clippers综合征相似性疾病(Clippers-mimics)，Clippers综合征对泼尼松治疗效果更好，获益更多，持续长期至少30 mg/d的泼尼松治疗不会出现病情的复发[10]。 部分个案报道Clippers综合征可出现中枢神经系统以外的症状，如肺部和皮[11,12]，Clippers综合征患者血清学中可出现风湿免疫学抗体的异常，如抗核抗体阳性、抗核糖核蛋白阳性、ENA抗体阳性，提示Clippers综合征可能继发于免疫学紊乱，或是一种独立的炎性疾病，有待商榷[11]。也有报道1例病程3个月首发临床表现为Clippers综合征患者，经多次激素治疗后症状反复出现，最终在PET/CT引导下经皮肤活检确诊PTCL-NOS(非特异性外周T细胞淋巴瘤)[13]。Zalewski等认为维持小剂量激素(<20 mg/d)治疗，Clippers综合征容易导致复发[14]，笔者认为淋巴瘤属于恶性肿瘤性疾病，肿瘤性疾病一般为慢性起病，而Tobin等人提出的Clippers综合征临床症状诊断标准为亚急性起病，但目前未对该种起病方式进行深入研究，起病方式的不同是否能够鉴别Clippers综合征和淋巴瘤有待进一步研究，毕竟Clippers综合征是一种炎症性疾病，急性/亚急性起病方式更符合临床发病特点，小剂量激素(<20 mg/d)治疗Clippers综合征容易导致复发，但目前还没有Clippers综合征的治疗指南，为防止复发使用的激素量只能参考文献报道，对于不能使用和耐受类固醇激素治疗的Clippers综合征患者该如何治疗也有待进一步研究。Hosaka等人在治疗1例Clippers综合征患者过程中发现，虽然患者临床症状未复发，但MRI增强出现新发“胡椒盐”样强化，此现象定义为“影像学复发(radiologic relapse)”，建议对诊断为Clippers综合征患者进行长期影像学随访，若出现“影像学复发”现象，建议使用1000 mg大剂量激素冲击治疗(Steriod pulse therapy)获益更多[15]。

很多学者都提到若激素治疗后患者症状复发或脑干病灶不对称需要进行脑活检辨别Clippers综合征和Clippers-mimics[16],Nagano报道1例血清EB病毒IgG(+)的Clippers综合征患者，最终脑活检确诊弥漫大B细胞淋巴瘤，既往有文献报道过和EB病毒感染相关的Clippers综合征最终确诊淋巴瘤样肉芽肿(CNS-LYG)[17,18]，提示Clippers综合征可能是淋巴瘤疾病发展过程中的复发形式或首发形式，和近年报道的多例首诊Clippers综合征但最终确诊淋巴瘤、CNS-LYG等疾病一致[5～8,10,17～19]。

Rossling等人通过脑活检确诊1例Clippers综合征，认为Clippers综合征影像学可出现类似肿瘤或淋巴瘤强化(直径大于3 mm)。有趣的是该患者脑脊液中抗lgLON5(1∶3.2)，血清中抗lgLON5(1∶1000)，为以后Clippers综合征病理学机制或特征性生物血清标志物研究提出了思路[20]。Blaabierg等人通过对比多发性硬化(MS)的复发-缓解过程，尝试探究Clippers综合征的发病机制，研究显示异常的补体活跃(Complement activation)、IgG沉积(igG deposition)、细胞外基质的动态变化(alternation of the extracellular matrix)可导致Clippers综合征的发生，VCAM1、ICAM1、IL-8表达上调可能是潜在的Clippers综合征的生物学标记[21]。Clippers综合征的发病机制目前仍然不清楚，目前有假设认为和分子模拟、失衡的免疫应答或免疫重建有关[22]，致病机制还需要更多研究。Tobin等人提出的Clippers综合征影像学诊断标准存在一定争议，目前已经有部分个案报到Clippers综合征出现不典型的临床症状和影像学改变[23～25]，笔者报道的本例患者小脑病灶MRI增强呈“指环/环状样”强化，激素冲击治疗后明显吸收，近1 y的追踪患者无复发。故笔者认为影像学诊断毕竟是一种辅助手段,Clippers综合征的诊断重在找不到其他可解释目前现象的疾病，只有当高度怀疑其他疾病的时候或者激素治疗效果欠佳脑活检才具意义，目前尚无大量本的Clippers综合征核磁共振样本研究，对于疾病的诊断标准有待进一步探讨，对于临床治疗效果良好的，暂时无法用其他疾病解释的小脑脑干综合征患者需要高度考虑Clippers综合征，最终所谓正确的诊断标准还需要收集更多资料。Clippers综合征治疗的方案也有待进一步探索，目前基本上倾向于大剂量的激素冲击治疗。

图1 入院时患者携带的头部MRI增强示桥脑“胡椒粉”样点状强化(白色箭头)，可见类似“指环”状的强化灶(长白色箭头)；图2 激素500 mg冲击治疗后复查头部MRI增强示桥脑“胡椒粉”样点状强化明显吸收；图3～5 病灶累及脑干、小脑、丘脑、侧脑室旁白质,患者嗜睡，与病灶累及位于丘脑的非特异性网状上行激活系统有关；图6、7 头部MRA及MRV均无异常