极后区：从解剖、生理到临床疾病谱

孙若楠，周晨光，杨卓滢，苑和平综述，何远宏审校

19世纪中叶Giannuzzi曾假设大脑中可能有呕吐中心；1881年，Thumas描述了一个位于第四脑室底部中线两侧的区域，如果在动物身上被破坏，可以阻止阿扑吗啡的呕吐作用；1896年，著名瑞典神经解剖学家Magus Gusta Retzius在人类神经解剖学一书中首次描述此区域并命名为极后区(area postrema，AP)；20世纪20年代早期，Wislocki and Putnam注意到该区域有大量的血液供应； Borison and Wang证实了它是呕吐相关的化学感受器激发区(chemoreceptor trigger zone，CTZ)[1]。目前，极后区被认为是室周器官的一种，其特点为内皮细胞间缺乏紧密连接，缺乏血脑屏障，这样更易于血液循环与脑脊液间进行物质交换。神经学家们正在逐步揭开极后区的神秘面纱。病变涉及极后区，临床表现为无法用其他原因解释的顽固性呃逆、恶心、呕吐(INH)，持续时间>48 h，称作极后区综合征(area postrema syndrome，APS)[2]。APS是神经免疫和脱髓鞘疾病研究中的热点。此外，它不仅是视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)的核心症状之一，在感染、肿瘤、中毒、代谢性等疾病中也有它的身影。

1 AP解剖

1.1 AP的位置及分区 AP位于第四脑室底部延髓背侧(见图1)，在不同物种中有着不同的形状。在人类和哺乳动物中它位于中线两侧，由左、右两片短且厚的叶状结构组成；而在啮齿类动物中，它是位于中央的单个团块，类似心形，附着于闩上[3]。AP与迷走神经背核(DMV)和孤束核(NTS)共同组成迷走背核复合体(Dorsal vagal complex，DVC)(见图2)，它整合了自主神经系统的感觉和运动信息，包括呕吐。某些涉及AP的疾病如视神经脊髓炎可能会累及毗邻核团引起相应功能障碍。

图1 极后区解剖位置(Area postrema anatomical location)

图2 迷走背核复合体(Dorsal vagal complex，DVC)

1.2 AP的血管特点[4]AP是一高度血管化的海绵状结构，临近Magendie孔，为哺乳动物大脑中血管最密集的区域之一，其血浆流量比周围延髓区域高50%。AP作为一个感觉性室周器官,其毛细血管有着与其它室周器官相同的特征：缺乏紧密连接蛋白ZO-1，每个血管内皮之间都有开孔，血液中携带的大分子物质可以通过小孔进入中枢神经系统的细胞内。与中枢神经系统其他部位相比，感觉性室周器官的毛细血管表现出异常高的血容量-组织量比，这是通过独特的毛细血管结构实现的。这些血管形成大的环，延伸到室管膜侧，被一片称作Virchow-Robin Space的血管周围区域包围。该区域可以减缓血液流经室周器管的速度，促进血液中分子的扩散。这些结构包含接收大量不同循环信号的受体，在外周向中枢传递自主信号过程中起着重要角色。

1.3 神经内镜下的AP[5]神经内镜下观察哺乳动物的AP为两片叶状结构，但在结构和尺寸上有很大的可变性。就形状而言，基于两片对称叶子的轮廓，区分出至少4种模式：(1)短且厚；(2)短且薄；(3)长、薄且连续；(4)长、薄、分裂。此外两片叶子可以与中线分离，也可以在中线处连接。由于AP缺乏血脑屏障的特性，荧光素可以在间隙中自由流动，使AP显得格外突出。因此，第四脑室荧光检查可准确识别AP的位置，以避免第四脑室肿瘤手术时对其造成损伤。

2 AP组织学发育过程[6]

AP的细胞构成在所有哺乳动物中是相似的，都是由扁平的室管膜细胞、小神经元和神经胶质细胞构成。在妊娠第10周AP开始被辨别出，为第四脑室尾部两侧细胞疏松、组织松散的区域。室管膜细胞从妊娠第12周开始覆盖AP，其基部突起和星形细胞突起形成一个屏障样的基底层，将AP与延髓被盖下结构区分开来。14 w以后AP可以被很清晰的识别，其明显的组织学改变是与脑干其他核团不成比例增长。从妊娠第15周起，排列在第四脑室的室管膜逐渐由假复层柱状上皮演变为较薄的单层立方上皮。妊娠中晚期和产后，神经元和胶质细胞表达成熟。在整个胎儿期和出生后高密度的血管掩盖了小神经元的密度，使其表现为疏松结构。

3 AP的功能

尽管AP很小，但是它和周围脑干及下丘脑的联系很广泛。类似于有着广泛多元联系的脑干核团-蓝斑。AP除可调节呕吐反射外，在进食、新陈代谢、介导味觉厌恶、调节自主神经功能(如：对心血管系统的调节)、调节体液平衡、免疫调节、参与炎症应激反应、调节体重和脂质代谢、介导味觉厌恶等方面也发挥着重要作用[4,6]。

4 APS

APS出现INH的机制为：刺激性病变累及呕吐、呃逆中枢延髓及邻近的孤束核、疑核。通过迷走神经、舌咽神经的咽支、C2-4脊神经的咽丛等传入神经，膈神经和肋间神经等传出神经构成完整反射弧，造成恶心、呕吐、呃逆的发生[7]。2015年，国际视神经脊髓炎诊断小组(IPND)制定了新的诊断标准，将APS作为诊断NMOSD的六大核心症状之一[8]。近年来，一些文献报道发现，APS不仅是脱髓鞘疾病的临床表现，还出现在感染、肿瘤、中毒、代谢性等疾病中。

5 涉及AP的临床疾病谱

5.1 炎性脱髓鞘疾病

5.1.1 多发性硬化(MS)[1]1979年McFarling在MS人群中首次报道APS， Dow and Berglund描述了一位38岁女性MS患者，眩晕、痉挛性截瘫和眼球震颤病史3 w余，伴有顽固性呕吐，尸检显示：大脑半球、脑桥和延髓中散在分布着圆形、豌豆大小的斑块。

5.1.2 视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD) 国际数据库对AQP4-IgG阳性的NMOSD分析显示[9]，APS的发病率在各大洲和各种族中相似，作为始发症状发病率占7.1%～10.3%，在NMOSD发病进程中出现率占9.4%～14.5%。Zhou等[10]报道1例诊断为NMOSD的女性患者，以APS为首发表现，伴眩晕、共济失调、四肢震颤。根据血清和脑脊液抗AQP4-IgG阳性以及MRI上AP的倒“V”征表现，确诊为NMOSD。APS也可以出现在抗MOG抗体相关疾病中。Tetsuya A等[11]报道了1例29岁诊断为MOG抗体相关的急性脱髓鞘疾病的男性患者，顽固性呃逆、视力模糊、步态障碍、双下肢肌阵挛、感觉异常及小便失禁。脑和脊髓MRI显示病变累及延髓下部和上颈髓，患者血清学检验显示抗AQP-4抗体阴性，抗MOG抗体阳性。近些年国内外学者研究发现部分AQP4-IgG阴性的NMOSD患者中存在MOG-IgG，推测MOG-IgG可能代表着NMOSD的另一种发病机制[12]。发生 APS的NMOSD与NMO经典的视神经炎、脊髓炎有着不同的发病机制，病理活检表明出现APS的NMOSD病灶是可逆的，而经典NMO的病灶却是破坏性的[7]。据此，我们推测累及AP的NMOSD预后相对要好。

5.1.3 自身免疫胶质纤维酸性蛋白(GFAP)星形细胞病 GFAP星形细胞病是一种伴有GFAP自身抗体的脑膜脑脊髓炎临床综合征，出现视盘水肿和震颤常见，但出现APS罕见。Jonathan Ciron等[13]首次报道了抗GFAP脑脊髓炎与APS的联系。1例41岁女性顽固性恶心、呕吐5 w，体重明显减轻，消化系统检查无异常，消化道症状消失1 m后，出现精神错乱、构音障碍、头晕、复视、双眼视物模糊、截瘫。几周后核磁显示脊髓损伤延伸至脑干下部，血清抗AQP4-IgG 和抗MOG-IgG阴性，抗GFAP-IgG阳性支持抗GFAP抗体星形细胞病的诊断。与AQP4相似，GFAP也在极后区表达，但GFAP位于细胞内，抗GFAP抗体不可能直接致病[14]。需要进一步的研究来证实此疾病的致病机制。

5.1.4 脑干脑炎(BE) 有研究[15]发现，21例BE患者中8例有完全或者不完全的APS，中位年龄在51岁，部分患者MRI脑干无病灶。对一位没有明显MRI脑干损伤的极后区综合征Bickerstaff脑炎患者进行的脑部尸检显示血管周围淋巴细胞浸润和水肿。

5.2 肿瘤性疾病

5.2.1 血管母细胞瘤 血管母细胞瘤是成人最常见的原发后颅窝肿瘤。 Abecassis等[16]报道了1例40岁女性，头痛伴神经性厌食4 m余，营养不良和恶病质面容，头痛进展加重，有轻微的恶心，无呕吐、视力变化、平衡障碍或癫痫活动。MRI检查显示：第四脑室尾部T2高信号肿块，小脑、脑桥、延髓和闩均出现肿块效应，脊髓MRI及胸腹部、盆腔CT无异常。患者行枕下开颅术切除肿块后可正常饮食，很快恢复正常体重。该患者的陈述不符合《国际疾病分类》第十版中神经性厌食的诊断标准，推测患者对进食的恶心反应是由于其后颅窝病变波及极后区造成。

5.2.2 星形细胞瘤 星形细胞瘤占颅内肿瘤的13%～26%，可发生在中枢神经系统的任何部位。Tanaka等[17]报道了1例9岁女孩，顽固性呃逆病史2 y，严重影响睡眠和食欲。MRI显示延髓背部至第二颈椎的病灶，累及极后区。病理结果示低级别纤维性星形细胞瘤。该患者经长春新碱和卡铂持续化疗4 m好转。

5.2.3 神经管原肠囊肿 神经管原肠囊肿是一种良性的先天性中枢神经系统缺陷，最常见的病变位于脊髓腹侧，只有少数发生在颅内，占所有中枢神经系统病变的0.01%～0.35%。曾有2例涉及极后区的神经管原肠囊肿报道[18,19]，分别是38岁和56岁女性，临床表现为顽固性恶心、呕吐，头部磁共振示：第四脑室尾部囊性肿块压迫极后区，经手术切除后症状完全消失。术后病理确诊为神经管原肠囊肿。

5.3 中毒性疾病 Lavezzi等[20]报道了1例7 m大睡眠中猝死的女婴，经过临床病史回顾、详细的现场调查，排除脑膜炎、肺炎、心肌炎、脱水、体液和电解质失衡、先天性损伤、先天性代谢紊乱、一氧化碳中毒窒息后诊断为婴儿猝死综合征。尸检病理结果显示AP的严重改变，髓质表面出现撕裂和侵蚀，并有神经元的弥漫性凋亡，没有常见的扁平室管膜细胞薄层，这种改变不能用延迟发育来解释。此外，在婴儿的大脑皮质样本中发现高浓度的杀虫剂，暗示了有害物质的直接作用。追问病史发现，其父亲曾在婴儿周围喷洒了大量杀虫剂。该患儿的死亡是AP吸收大量杀虫剂所致。

此外，肿瘤放疗后引起的恶心、呕吐与AP有关；结节病、脊髓栓塞、淋巴瘤等所致LETM患者也会出现AP受累[7,21]。

6 临床意义

APS表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐，多与视脊髓炎谱系疾病相关，但经常被误诊为消化科疾病而延误诊治。我们从AP解剖、组织学发育过程、功能及相关临床疾病谱4个方面对其进行了全面综述，为临床医师提供了更详细的信息以及更广泛的诊疗思路。出现APS的疾病错综复杂，有待神经学家们不断探索。