中医药治疗帕金森病的研究进展

帕金森病(Parkinson′s disease)是世界第二大神经退行性疾病，发病率仅次于阿尔茨海默病，主要病理改变是黑质致密部(substantia nigra compacta，SNc)、多巴胺(dopamine，DA)能神经元不可逆丢失[1]。帕金森病患病率50岁后逐渐升高，85～89岁达到峰值(男性1.7%，女性1.2%)，在GBD2016纳入的所有神经系统疾病中，帕金森病增长速度最快[2]。临床症状主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态异常等运动性症状及精神症状、认知功能障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍、语言障碍等非运动性症状[3]，目前尚无有效的根治方法。帕金森病病因尚不明确，环境因素和遗传性感染是目前公认的大多数帕金森病原因。帕金森病病人脑内DA能神经元损伤与变性通常认为与氧化应激、兴奋性氨基酸毒性、神经炎症、线粒体功能障碍及蛋白异常积聚等因素有关。治疗方面有金标准美多芭[4]和N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体阻滞剂美金刚等。但DA替代治疗存在严重问题，若不能阻止或延缓DA能神经元的进行性变性，长期疗效随疗程进行性下降及长期使用多巴制剂产生严重的远期不良反应等[5]。

帕金森病属于中医颤证，以肝风内动、筋脉失养为基本病机，以肝肾亏损、脏腑功能失调为本，风、痰、瘀、毒互结，蕴塞脑窍为标。中医治疗手颤抖与现代帕金森病对应的头部摇晃等疾病已有悠久历史，且在中国、韩国和日本等亚洲国家流行[6]。中医药在病因方面均体现了对帕金森病的治疗效果。有研究表明，平颤柔筋颗粒可降低帕金森病病人氧化应激及炎性因子水平，从而提高临床疗效[7]；有研究通过60例病人给予水木和宁放联合美多巴治疗3个月后，发现能明显改善病人睡眠障碍[8]；有研究发现，天麻钩藤饮可降低α-突触核蛋白水平并防止果蝇大脑DA能神经元损失[9]。现从帕金森病病因方面切入，包括氧化应激、兴奋性氨基酸毒性、线粒体功能障碍、神经炎症和蛋白异常积聚5方面，对中医药治疗帕金森病研究现状进行综述。

1 氧化应激

活性氧基团(ROS)在细胞正常代谢过程中发挥重要作用。由于具有高度活性，ROS水平过高时，通过某些途径如DNA、蛋白质及脂质的氧化降解，影响细胞结构及功能完整性。丁生晨[10]通过120只线粒体通透性转换孔道(MPTP)制作的帕金森病小鼠研究发现，灵芝免疫调节蛋白(fungal immunomodulatory protein of ganoderma lucidium，LZ-8)能显著降低黑质部位细胞因子白介素(IL)-1β、IL-6含量，增强超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力，降低丙二醛(MDA)含量，改善MPTP诱导的小鼠帕金森病模型行为学损伤，拮抗MPTP诱导的DA能神经元变性，其作用机制是通过抑制免疫反应及抑制氧化应激发挥保护DA能神经元作用。叶阳烈等[11]通过对MPTP制作的帕金森病小鼠灌胃首乌熟地饮，发现首乌熟地饮可增加谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)表达，从而增强抗氧化能力。梁靖荣[12]发现针刀干预能增加帕金森病模型大鼠脑内TH阳性细胞的表达数量，并改善DA神经元结构形态，对帕金森病具有一定的治疗作用，其机制可能为提升谷胱甘肽(GSH)含量和SOD、GSH-PX活性从而增强抗氧化能力。徐睿鑫[13]通过研究发现补肾活血颗粒可改善帕金森病模型大鼠诱发的旋转行为，并提高脑内纹状体和黑痣区域转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)、囊泡单胺转运体2(VMAT2)蛋白表达，降低腺苷A2A蛋白、二价金属离子转运蛋白1(DMT1)蛋白的表达，减少铁在脑内的异常积聚，以此增强抗氧化应激能力，保护DA神经元。

2 兴奋性氨基酸(excitatory amino acid，EAA)毒性

EAA在哺乳类动物中枢神经系统发挥重要的生理功能。正常脑细胞谷氨酸(Glu)含量接近10 μmol/L，细胞外含量约0.6 μmol/L。当细胞外Glu含量达到25 μmol/L时，可损伤大脑皮质和海马[14]。兴奋性氨基酸(Glu、天冬氨酸)毒性主要体现在介导急性渗透性肿胀或延迟神经细胞损伤的相应受体[NMDA-R、α-氨基-3羟基-5-甲基-4异恶唑丙酸受体(AMPA-R)、海人藻酸受体(KA-R)]的激活。AMPA、NMDA受体是突触后的谷氨酸配体门控离子通道受体。AMPA受体由一个Glu激活，开放后使Na+进入细胞，它由Glur1-4构成同四聚体或异四聚体，突触内80%的AMPA受体是由Glur1/Glur2组成，而突触外Glur1/Glur2占所有AMPA受体的95%以上[15]。NMDA对钙离子具有高通透性，需要一个Glu和一个甘氨酸(Gly)激活，它由NR1/NR2/NR3三种亚基构成异四聚体，一个NMDA受体通常由两个NR1亚单位和两个NR2亚单位构成[16]。γ-氨基丁酸(GABA)受体分为代谢性受体GABA-B及离子型受体GABA-A与GABA-C，GABA受体抑制神经元兴奋，主要通过开启氯离子通道，大量氯离子细胞内流，产生抑制性突触后电位[17]。王倩倩等[18]通过研究发现刺五加叶中金丝桃苷和1，5-二咖啡酰奎宁酸可调节大鼠脑内兴奋性氨基酸Glu、天冬氨酸，抑制性氨基酸GABA水平，增加脑内DA水平；贺燕[19]研究发现钩藤碱具有拮抗NMDA和AMPA受体作用，以此调节脑内神经递质Glu、DA、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等代谢；陈奕芝[20]研究发现，β-细辛醚可能通过抑制Glu受体活性并减少细胞内钙离子异常增多，减轻Glu诱导的脑皮层神经元凋亡和坏死。

3 线粒体功能障碍

大脑重量为体重的2%但耗氧量占25%，由于线粒体功能在正常对大脑功能尤为重要。线粒体出现能量代谢障碍、氧化磷酸化异常及DNA缺陷时，通常引起神经细胞发生一系列渐进性功能、结构损伤，甚至不可逆性病理改变。有研究报道，何首乌的主要提取物通过抑制ROS产生，调节应激活化蛋白激酶(JNK)活化和改善线粒体功能减弱1-甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)诱导的PC12细胞凋亡[21]。富苏[22]通过研究通络化痰胶囊对H2O2诱导的PC12细胞存活力的影响，发现通络化痰胶囊可增加H2O2损伤的PC12细胞存活率，减少H2O2诱导的PC12细胞凋亡，其机制可能和参与细胞凋亡线粒体途径有关。龚小钢[23]从线粒体复合物活性及基因调控方面，利用MPTP诱导的帕金森病小鼠模型发现中药牵正散、大补阴丸及两药合用可改善帕金森病小鼠脑线粒体功能，从而保护DA神经元。赵卿[24]利用MPTP诱导的帕金森病小鼠研究发现，松果菊苷(echinacoside，ECH)具有较强的药理活性，并抑制MPP+诱导的DA能神经元损伤，可能与其增加胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)和脑源性神经营养因子(BDNF)表达及抗凋亡作用有关，后者涉及线粒体/细胞色素C通路及内质网通路，并可能参与调节Bcl-2蛋白家族成员的表达。

4 神经炎症

神经炎症在帕金森病人DA神经元的进行性死亡重要性已公认。帕金森病时神经炎症的发生主要包括：小胶质细胞的激活、星形胶质细胞的激活、血脑屏障损伤和外周淋巴细胞浸润。陈清[25]发现ECH通过调节小胶质细胞与星形胶质细胞功能，对MPTP亚急性损伤小鼠DA能神经元发挥抗炎、抗凋亡的保护作用，增强DA能神经元的营养支持。甘水咏[26]通过建立早中期帕金森病大鼠模型，采用免疫学和分子生物学实验方法，研究“双固一通”关元、足三里、太冲、风府对帕金森病大鼠的治疗作用，发现“双固一通”组小胶质细胞数量与模型组同时间小胶质细胞数量比较均降低。Song等[27]发现钩藤碱在一定浓度下可抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、环氧合酶-2(COX-2)mRNA表达水平，抑制生成丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)，提示钩藤碱能抑制小胶质细胞引发的神经炎症反应。赵焱[28]发现光甘草定可能通过抗炎、抗氧化作用，预防MPTP引发的DA能神经元损伤及胶质细胞增生，并改善MPTP小鼠行为即学习记忆能力。

5 蛋白质异常积聚

帕金森病病人脑中常发现一些蛋白沉积物，称为路易氏体包涵体，内部包含α突触核蛋白。蛋白积聚通常与泛素蛋白酶系统有关，也与自噬功能紊乱有关。高小威[29]采用定位注射法损毁大鼠黑质DA神经元，建立帕金森病模型，结果发现安颤灵可能通过改善泛素蛋白酶体系统(UPS)功能调节α突触核蛋白，泛素表达抑制脑内黑质细胞凋亡。陈路[30]通过鱼藤酮模拟“慢性小剂量灌胃给药致肠神经系统、迷走神经背核、黑质中间外侧核等全身多系统α-synuclein聚积”的帕金森病致病过程，观察行为学实验，如悬挂试验、爬杆试验、游泳试验、自主活动测定，发现培补肝肾复方通过增加脑内DA含量改善帕金森病大鼠运动症状和神经细胞变性。何方[31]通过对帕金森病大鼠研究发现，泛素-蛋白酶体功能异常并参与帕金森病发病，电针治疗或预处理不仅对帕金森病模型大鼠具有保护效应，且增强泛素-蛋白酶体功能。

6 结 语

中医药拥有长久的历史及丰富的临床经验。虽然中医药基础研究较薄弱，但丰富的临床经验是中医药发展壮大并走向世界的根本。从临床走向基础研究，再从基础研究走向临床、世界，是中医药发展的可行之径。中医药在帕金森病治疗方面有悠久历史，基础理论中颤证等是对帕金森病理论的系统总结，临床丰富的方药经验如止颤汤、镇肝熄风汤、定镇丸等，均具有不错的疗效与评价。结合现代理论技术，中医药在帕金森病的病因方面有诸多功效，今后可能取得更大的突破。