尿激酶与阿替普酶静脉溶栓治疗急性前循环脑梗死的临床疗效观察

脑梗死是临床常见病、多发病，我国发病率呈逐年上升趋势，若治疗不及时，死亡率和致残率均较高。超早期静脉溶栓是目前有效的治疗措施，循证医学证据充分，可使闭塞血管再通，恢复脑血流灌注，最大限度挽救缺血半暗带，缩小梗死体积，尽快恢复神经功能，降低致残率并改善预后[1-3]。我国“九五”攻关课题组试验结果显示，静脉注射尿激酶(urokinase，UK)治疗急性脑梗死(发病6 h内)有效且相对较安全，国外指南普遍推荐阿替普酶[即重组组织型纤溶酶原激活剂(tPA)]，并不认可UK[1-5]。本研究回顾性分析2017年1月—2018年11月我院神经内科接受静脉溶栓病人，按药物种类分为UK组和tPA组，评价两种药物的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 具有脑梗死导致的神经功能缺损症状；发病时间<4.5 h的前循环脑梗死；年龄18～80岁；意识清醒；头颅CT无明显脑梗死低密度灶；病人或家属签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 颅内出血；既往颅内出血史；近3个月内头颅外伤、颅内及椎管内手术或脑卒中史；颅内肿瘤、动脉瘤、动静脉畸形史；近2周有严重外伤或大型外科手术；近3周有胃肠或泌尿系出血；活动性内脏出血；动脉夹层；近1周内有不易压迫止血部位的动脉穿刺；血压升高：收缩压≥180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压≥100 mmHg；出血倾向；使用抗凝剂；血糖<2.8 mmol/L或>22.22 mmol/L；孕产妇；痴呆；既往疾病遗留较严重神经功能残疾；严重脑卒中[美国国立卫生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分>25分]。

1.2 研究方法 本研究为回顾性非随机对照研究，根据药物种类不同分为UK组和tPA组，具体方法：根据我院药学部不同时间阶段提供药品情况，UK和tPA均可提供时选用tPA，没有tPA时选用UK。UK组将UK(丽珠集团丽珠制药厂生产)100×104U溶于生理盐水100～200 mL，静脉输注30 min。tPA组予以tPA(德国勃林格殷格翰公司生产)0.9 mg/kg(最大剂量为90 mg)静脉输注，其中10%在最初1 min内静脉推注，其余静脉输注1 h。用药期间及用药24 h内密切监护病人，若出现严重头痛、血压升高、恶心呕吐则停药，急查颅脑CT。溶栓后24 h复查头颅CT排除颅内出血后，给予阿司匹林每日100 mg口服。其他治疗两组一致。

1.3 观察指标 入院7 d内病死率、出血事件，入院时和第7天死亡/残疾[改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，MRS)评分≥3分]、生活自理(MRS 0～2分)、良好预后(MRS 0～1分)、NIHSS评分及过敏反应等不良事件。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较(见表1)

表1 两组临床资料比较

注：两组各项比较，P>0.05。

2.2 两组溶栓前后NIHSS评分、生活自理及良好预后例数比较 两组溶栓前后NIHSS评分、生活自理和良好预后例数比较，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组溶栓前后NIHSS评分、生活自理和良好预后例数比较

2.3 两组溶栓后NIHSS评分、病死率、死亡/残疾、生活自理和良好预后发生情况比较 两组NIHSS评分、病死率、死亡/残疾、生活自理和良好预后发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。入院7 d内UK组死亡1例，原因为症状性脑出血、脑疝；tPA组死亡3例，其中2例死于症状性脑出血、脑疝，1例死于大面积脑梗死、脑疝。详见表3。

表3 两组NIHSS评分、病死率、死亡/残疾、生活自理和良好预后发生情况比较

注：病死率比较采用Fisher确切概率法。

2.4 两组入院7 d内出血事件比较 入院7 d内UK组发生出血事件4例，tPA组10例，两组出血事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 两组入院7 d内出血事件比较 单位：例(%)

注：除合计外，其他两组比较采用Fisher确切概率法。

3 讨 论

急性脑梗死又称缺血性脑卒中，系不同原因引起的脑血流供应突然中断，继而脑组织局部缺血、缺氧坏死，导致对应神经功能缺损的临床综合征。急性脑梗死是神经内科的常见病和多发病，严重危害人类健康，具有高发病率、高复发率、高病死率、高致残率特点，社会经济负担较重，其中前循环脑梗死约占80%，后循环约占20%[2，4-7]。已有研究显示，有效挽救半暗带组织时间窗前循环为4.5 h内或6 h内，后循环可酌情延长[2，4，6-10]。本研究选择前循环脑梗死病人为研究对象，时间窗为4.5 h。

人体脑组织对缺血缺氧高度敏感，血流中断30 s脑细胞代谢发生变化，血流中断1 min后脑细胞功能停止活动，4～5 min后脑细胞开始死亡，但脑缺血6 h内因各级侧支循环开放原因，梗死核心区域周围大部分缺血脑细胞处于可逆状态(即“半暗带”)，及时恢复脑灌注，缺血脑细胞可能恢复正常，这是急性脑梗死超早期静脉溶栓的理论基础[2，5，9-11]。一旦错过时间窗，半暗带脑细胞发生不可逆死亡，导致病人致残、致死。急性脑梗死治疗的关键是尽快开通阻塞血管，恢复脑血流灌注，抢救缺血半暗带脑组织，静脉溶栓治疗是临床重要的恢复脑血流灌注措施，是改善急性脑梗死结局的有效药物治疗手段，已被多国指南推荐，国外指南普遍推荐tPA，多数国家不认可UK[2，4-10，12]。

静脉溶栓国内主要使用的药物有UK和tPA两种，二者均是纤维蛋白溶解药物。UK是一种非选择性溶栓药物，其作为第一代溶栓药在我国广泛使用，是一种蛋白水解酶，可作用于纤维蛋白酶溶解系统，将纤溶酶原裂解为纤溶酶，纤溶酶分解血栓和血液循环的纤维蛋白，还可分解血液循环的凝血因子Ⅴ和Ⅷ，起到溶栓作用，其无纤维蛋白特异性，故易导致溶栓后全身出血并发症，致使全世界较多学者质疑其安全性[2，4-6，13]。tPA是一种选择性溶栓药物，作为第二代溶栓药运用重组DNA技术生产获得，它是一种糖蛋白，属于一种特异性纤溶酶原激活剂，血浆半衰期短，无抗原性，不易发生变态反应，其赖氨酸残端可选择性结合血栓表面纤维蛋白，使纤溶酶原活化为纤溶酶，继而分解血栓中的纤维蛋白，溶解血凝块，再通血管。因tPA可选择性地与血栓发生作用，对血液循环中游离纤溶酶原几乎无作用，不易导致全身纤溶状态，理论上可减少全身各种出血并发症的发生[2，6-10，13]。

NINDS-2研究确定tPA治疗急性脑梗死是安全有效的，美国食品药品监督管理局(FDA)于1996年批准tPA治疗急性脑梗死，之后一系列大型高质量研究进一步证实急性脑梗死超早期tPA静脉溶栓治疗可使病人获益[4，6-10]。统计学估算，接受tPA治疗的脑梗死病人中每100例病人有32例获益(避免死亡或致残)；广泛使用阿司匹林，110例病人仅1例获益，说明tPA治疗脑梗死疗效肯定且病人获益明显，可降低致残率和致死率，改善预后[2，7-9，12]。我国“九五”攻关课题组研究结果显示，UK静脉溶栓治疗发病6 h内的急性脑梗死疗效肯定且较安全，但国外指南对UK普遍持否定态度[2，5，7-10]。

本研究结果显示，所有病人静脉溶栓治疗后临床效果均较明显，NIHSS、MRS评分均降低，说明UK和tPA均能有效开通闭塞血管和恢复脑血流灌注，改善神经功能，降低致残率和改善预后，证实有效时间窗内UK和tPA静脉溶栓疗效确切。入院7 d内两组病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。入院第7天，两组死亡/残疾、生活自理、良好预后率和NIHSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，与既往文献[1-4，12]报道不一致，分析原因可能与本研究样本量有

限及入选研究病例为轻中度脑卒中有关。溶栓治疗缺点是易并发脑出血[2，5，13]。本研究结果显示，两组出血事件总发生率及颅内出血、颅外出血发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。UK组致死性症状性颅内出血1例(3.8%)，生活自理病人由溶栓前3例(11.5%)上升至溶栓后13例(50.0%)；tPA组致死性症状性颅内出血2例(5.3%)，生活自理病人由溶栓前5例(13.2%)上升至溶栓后21例(55.3%)。说明无论何种药物，静脉溶栓治疗急性前循环脑梗死，病人获益明显大于风险。

从医疗卫生资源方面考虑，tPA价格较贵，而UK可从健康人尿中直接分离提取，易于生产，亦可通过重组DNA技术生产，价格低廉，与tPA相比疗效无明显差异，使用时需注意出血风险[1-3，5]。使用UK溶栓能降低社会和家庭的医疗负担，UK作为一种经济实用、相对安全的溶栓药，在基层医院特别是偏远地区和经济欠发达地区，是一个不错的选择。

本研究显示，使用UK或tPA静脉溶栓治疗急性前循环脑梗死有效，且UK溶栓治疗后并发症发生率与tPA溶栓治疗相当，二者安全性均较高。因此，临床需根据医院条件、病人经济能力及意愿选用溶栓药物。本研究不足之处是回顾性分析，非随机分组，受医学伦理学限制未进行安慰剂对照，样本量有限且两组样本量不均衡，同时未对病人进行长期随访，观察远期预后，今后需进行进一步开展前瞻性、多中心、大样本、随机对照研究以证实结论。