代谢相关类疾病和恶病质中的棕色脂肪

闫新萌,李 勇

(哈尔滨医科大学附属第一医院 PET/CT室,黑龙江 哈尔滨150001)

最初,棕色脂肪组织(BAT)是被瑞士自然学家康拉德·格思纳(Conrad·Gessner)在1551年所发现[1]。人们通常认为BAT只存在于包括人类在内的哺乳动物的新生体当中,后来随着对BAT在新陈代谢相关性疾病中作用的了解,尤其是在肥胖和糖尿病的研究过程进一步发现,成年个体当中也存在着BAT[2]。氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像技术(18F-FDG PET/CT)可以无创的通过测量组织的糖代谢来发现BAT,摆脱了以往只能通过病理验证的方法,这也加快了人们对BAT的了解和研究。而Lehman S[3]等人在2009年又发现,BAT的激活和表达与恶性肿瘤患者体内的能量消耗加剧有关。所以BAT在代谢类相关性疾病和癌症恶病质中可能发挥着更大的作用。

1 脂肪概述

脂肪组织作为人体内重要的组成成分,是由大量的脂肪细胞聚集而成。人体内主要存在两种脂肪组织：白色脂肪组织(WAT)和BAT,二者无论是分布、来源还是功能上都具有很大的差异性[4]。

棕色脂肪细胞(BAC)是由Myf5阳性始祖细胞分化所构成,因其具有丰富的线粒体和密集的血管而呈现特别的颜色,因此称为BAC,细胞内脂滴小且分散。BAC线粒体内膜上特异性的存在着解耦联蛋白1(UCP1),可以通过将质子转移到线粒体基质产生pH梯度值的方式,氧化磷酸化释放能量[5]。白色脂肪细胞(WAC)在人体内主要负责存储能量,由Myf5阴性始祖细胞分化而成,细胞内脂滴大且集中,线粒体分布较少,WAC组成的WAT在人体内的功能主要是缓解冲击、存储能量和支持填充[6]。

最近研究发现存在着第三种脂肪细胞(AC)叫做米色脂肪细胞(beige adipose cell)[7]。米色脂肪细胞通常存在于WAT当中,尤其是皮下WAT,它具有跟WAC相同的分化来源-Myf5阴性始祖细胞,细胞内线粒体和UCP1含量相对较少,但是其基因特征却与BAC相类似,当受到寒冷或运动刺激时,刺激会使神经中枢兴奋,交感神经系统(SNS)分泌去甲肾上腺素(NE)，经由蛋白激酶 A (PKA)途径作用于脂肪细胞表面的β3-肾上腺素能受体(β3-AR),诱导米色脂肪细胞内的UCP1的表达进而产热增加,我们把具有这些特点的WAC叫做米色脂肪细胞,这一过程叫做WAC棕色化[8]。

研究表明,作为新近发现的第三种脂肪细胞,米色脂肪细胞具有独特的标志性基因[9]。其中在小鼠和人类当中,人们共发现5种标志性基因,分别是：CD137、CD40、Slc27al、CITED1和Tbx1,CD137和CD40被认为与炎症和免疫反应有关,Slc27al 在脂肪的代谢过程中发挥功能、CITED1是新近发现的米色脂肪标志性基因,其功能尚未了解清楚,Tbx1是转录调控因子的一种[10,11]。虽然BAC和米色脂肪细胞的功能和来源有所差异,但是在寒冷的环境中这两种细胞都能表达产热基因,从而在维持体温、减少体重方面发挥重要作用。

2 棕色脂肪组织在代谢相关类疾病中的作用

2.1 棕色脂肪组织与肥胖

随着当前人们物质生活水平的不断提升,肥胖的发生率也在不断提高。人体机能的工作伴随着能量的摄入和消耗,当能量消耗小于能量摄入的时候,肥胖就会由能量的供需不平衡而产生,减少能量摄入控制体重的方法虽然可取,但效果一直并不理想,BAT作为一种产热器官,其被激活会消耗脂肪酸和葡萄糖,这就为降低体重提供了一种新的思路。研究也表明,BAT的表达与体质量指数(body mass index,BMI)呈反比例关系[12]。

Labbe S M[13]发现小鼠在10℃的寒冷环境中暴露2小时以上时,Micro PET/CT表明肩胛区有明显的BAT显影；健康成人在19℃的环境中暴露2小时,18F-FDG PET/CT表明锁骨区和中央脊柱旁有明显的FDG摄取。另有实验证明,长期寒冷刺激能够显著降低受试者的体重和脂肪含量,那是因为寒冷刺激能够激活BAT的表达和WAT中的米色脂肪组织聚集[14]。寒冷能够刺激SNS释放NE作用于β3-AR,并最终促进在米色脂肪组织和BAT中表达UCP1,造成产热的增加[15，16]。Pierce和Vivian在一项将BAT移植到小鼠中的实验中发现,被移植的小鼠能够逆转由高脂饮食所诱发的肥胖[17]。事实上,在BAC中有三种肾上腺素结合受体:β1、β2和β3,如果这些受体在小鼠模型中被消除,小鼠将失去在寒冷环境中保持体温的能力。这三种受体的功能并不完全相同。β1主要调控BAT中前体脂肪细胞的增殖,β3可以在BAC的分化中发挥作用,而β2很少分布于BAC中,这与BAT中的血流和血管基质炎症密切相关[18]。

虽然解偶联效应可以消耗能量,但敲除UCP1的小鼠只表现出对冷刺激的敏感性,没有肥胖的倾向。这是因为除了产热功能外,BAT还具有内分泌功能,可以分泌多种细胞因子。神经调节蛋白4(Nrg4)、成纤维细胞因子21(FGF21)、脂联素(adiponectin)、血管内皮生长因子(VEGF)、骨形态发生蛋白(BMP)、11β羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)、心脏利钠肽(Cardiac natriuretic peptide)等细胞因子可以调节BAT和米色脂肪的活动进而调节体重[19，20]。虽然BAT有减少体重的潜力,但是BAT的表达也会造成更多的脂蛋白在血浆中残留[21],当残留的脂蛋白超过肝脏代谢能力时,会有造成动脉粥样硬化的风险。诱导BAT在肝脏中激活,被认为是减少该风险的新方法[22]。

2.2 棕色脂肪组织与糖尿病

BAT可以调节脂肪酸和葡萄糖在人体内的水平,因为他们都是UCP1产热的能量原料[23]。据研究BAT每天能够消耗能量从30 g到300 g不等,约占每天的静息能量消耗(REE)的20%[24]。吴晨曦等人通过18F-FDG micro PET成像方法来检测BAT的表达,他们发现小鼠体内的BAT可以被寒冷、SNS刺激所激活,而在人工诱导的糖尿病小鼠体内BAT激活率降低,这表明BAT的活动和糖尿病具有一定联系[25]。Gunawardana[26]等人发现通过链脲佐菌素所诱导的一型糖尿病小鼠,会表现出多饮多尿的典型症状,随后将来源于多能干细胞分化、具有UCP1阳性表达的BAT移植到小鼠体内,这些症状又会消失。同样有人在人工诱导的糖尿病小鼠中进行BAT移植,发现可以明显提高小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。此外,长时间的寒冷暴露也能明显改变糖尿病小鼠的葡糖糖耐受情况[27]。

这些实验都表明同一观点:激活BAT的表达可以提高体内能量的代谢,进而改善糖尿病患者的葡萄糖耐受量和提高葡萄糖的敏感性。因此我们可以展望,例如寒冷暴露的方式激活棕色脂肪表达会是治疗糖尿病的新方法。

3 棕色脂肪组织与肿瘤

3.1 肿瘤中的脂肪组织

肿瘤无限分裂的过程除了本身的基因特性以外,还与细胞周围的基质和营养环境密不可分,肿瘤细胞可以改变周围环境,促进新生血管生成,血运增加,使其适合细胞生长繁殖[28]。作为人体内重要的能量组织,脂肪组织与肿瘤细胞的增殖更为密切。脂肪组织除了可以为肿瘤增殖提供充足的营养基础,肿瘤细胞分泌的如白细胞介素6(IL-6)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞因子还可以促进恶病质中的WAT棕色化,进而影响肿瘤细胞的转化和存活、提高肿瘤细胞的侵袭性,并且脂肪细胞介导的炎症反应被证明是严重危害肿瘤患者的危险因素[29],O′Flanagan[30]证实脂肪细胞可以增进原位癌的成长和转移。目前脂肪组织对癌症细胞的研究多集中WAT,但是Barbara J Fueger[31]等人在人工诱导的结肠癌的小鼠当中,发现了更多的PET/CT阳性显影,这些显影后来被证明是BAT,这表明BAT可以在癌症的发展中发挥作用。

3.2 恶病质中的白色脂肪棕色化

癌症恶病质是由癌症及其伴生炎症导致的多种因素促成的消瘦综合征,主要定义为：不能通过传统营养方式改变的连续性的体重减低、贫血和血浆蛋白持续性降低,最终会导致不可逆转性的机体功能损害,恶病质的患者跟体重稳定的患者相比,具有更高的REE[32]。

BAT具有比WAT更丰富的毛细血管网和神经系统。肿瘤细胞为了给自己疯狂的生长奠定营养基础,会激发生成更多血管网。事实上,Lim S和Hosaka K等人在癌症恶病质患者体内发现了更多的WAT向BAT的转变,他们将肿瘤细胞移植到BAT当中,发现肿瘤细胞的生长受到了增强,这说明肿瘤细胞会促进WAT向BAT的转变[33],BAT也会在肿瘤细胞的生长中起到促进作用。BAT的作用主要由其线粒体内膜上的UCP1解偶联作用而体现,UCP1的表达会加剧癌症恶病质病人的能量流失,同时还会加剧恶病质患者的骨质疏松,这也进一步导致了恶病质患者的体重减低[34]。然而恶病质患者体内UCP1的表达率和其预后呈正相关[5],UCP1表达率较低的患者预后反而较差,其机制尚不清晰,如何平衡恶病质患者体内的BAT激活,是科学家下一个需要考虑的问题。

肿瘤细胞来源的IL-6和甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)被认为是恶病质患者体内的WAT棕色化的主要因素[35,36]。将可以表达 IL-6的重组腺病毒置入大鼠下丘脑当中,发现在大鼠的肩胛区UCP1的表达率明显增加,这表明IL-6具有激活受SNS支配的棕色脂肪β3-AR的功能。此外,肿瘤来源的PTHrP也被认为和恶病质有关。Zhang X[37]发现,骨来源的 PTHrP可以引起WAT棕色变,造成WAT产热增加,而添加PTHrP中和抗体时,WAT的棕色变又会减少。而且PTHrP会引起脂联素的分泌增加,后者会导致脂肪酸氧化水平提高和葡萄糖的摄取增加,这和棕色脂肪的功能相一致。

4 结语

自从发现BAT以来,他独特的能量代谢机制便引起人们的广泛关注,BAT具有消耗能量的功能、降低体重的潜力；BAT还可以缓解糖尿病患者的葡萄糖耐受情况,但是BAT的过度激活会增加动脉粥样硬化发生的风险。BAT被认为是恶病质患者体重流失的重要“帮凶”,然而恶病质患者的BAT表达率又和患者的预后呈正相关[5]。如何平衡好这把双刃剑需要进行更深入层次的研究,新型的核医学设备18F-FDGPET/CT提供的BAT阳性表达的影像学规律或许可以对未来的研究提供新的思路。