从肝论治郁病作用机制

唐显群，雷亚玲，韩祖成

郁病是目前我国的常见病、多发病之一，主要由情志不畅，进而气机郁滞导致的一种常见病症。根据抑郁障碍流行病学调查发现，全球约1.21亿抑郁症病人，每年约85万人死亡与抑郁相关，抑郁障碍在精神心理疾患中患病率较高，且发病率呈逐年增高趋势[1-3]，主要以情绪抑郁、胸部满闷、心绪不宁、情绪低沉、易怒等为临床特征，该病病人治疗依从性及治疗反应差，不但对病人身心健康造成极大的不良影响，致残率及自杀危险度升高[4-5]，甚至严重影响病人的社会功能，日常生活及交往能力下降[6]。中医学认为本病的发生主要与肝相关，其治疗主要从肝立论中药和(或)针灸联合西药治疗疗效优于单一西药治疗(且联合治疗有效率在90.00%左右)[7-8]。肝在中医学中属五脏之一，在人体功能多个方面发挥重要作用。从肝立论治疗郁病历史源远流长，但目前关于从肝立论治疗郁病作用机制临床报道较少，现从中医、西医角度总结从肝论治该病的作用机制，为临床治疗抑郁症提供理论指导。

1 从肝论治郁病的中医机制

首次将郁病作为病证名称见于明代虞抟《医学正传》[9]，追溯更早文献发现，本病在“百合病”“脏躁”“梅核气”等章，但排除其他疾病影响，只有郁病一名最恰当。关于其病症描述可追溯到《黄帝内经》，该书从五行理论出发，提出五郁的治法，当以舒调肝木为要。赵献可《医贯·郁病论》中指出木郁乃是五郁之首，治疗应注重疏肝解郁治疗。黄元御《灵枢悬解》提到凡是木郁诸疾，均从肝经募穴期门穴入手[10]。以上经典古籍从郁病的发生、治疗立法、针灸取穴等不同角度出发提到治郁需调肝，可知调肝治郁由来已久，现将其作用机制归纳总结。

1.1 调畅气机 气机，是指气的运动。出入升降是气运动的主要形式，也是人体新陈代谢的主要形式。明代孙一奎《赤水玄珠》提到，情志抑郁首先影响气机[11]。《王孟英医案》提到“人忿则全身气血颠倒。”后世医家总结肝主舒泄失常是郁病发生的主要机制[12-13]。肝主舒泄，调节气机，是人体气机正常升降出入的重要脏腑。肝主舒泄正常，对人体的新陈代谢产生积极作用；若肝舒泄不及，气机郁滞则发为郁病。

1.2 推动脏腑气化、畅利血行 肝五行属木，主升发，季节应于春，司万物生长生发，肝的功能正常才能发挥鼓舞他脏气化作用。《素问·四时刺逆从论》曰：“血气内却，令人善恐……血气上逆，令人善怒。”说明气血津液在体内变动易引起情绪变化，进而导致精神疾病。肝主藏血，血液白天行于阳而能濡养脏腑、四肢，至夜间归藏于肝。肝气升发，气的固摄作用发挥，主藏血功能正常才能推动脏腑气化，血行通利，肝气上达，清阳四布，则神气充足，虑有所定不致郁。

1.3 助胃纳脾运 脾藏意，在志为思。郁病的发病与七情中“思”关系最密切[14]，《推求师意》载：“因饮食失节，停积痰饮，寒湿不通，而脾胃自受者，所以中焦致郁多也。”[15]脾胃位居中焦，是人体气血生化之源，其五行属土，是肝木所克之脏。肝克太过，脾虚气弱则神无所养。脾之气机郁结，运化失职，气血化生不足，气血亏虚，精神失养。则见郁闷寡欢、心境低落、兴趣降低、精力不足等一派神气不足的表现。明徐春甫《古今医统大全·倦怠嗜卧门》云：“脾主运动……脾运四肢，既禀气有亏，则四肢倦怠无力以动，故困乏而嗜卧也。”李辅仁认为郁病的病因病机在于脾不健运，痰湿阻滞，从肝论治郁获益[16]。

2 从肝论郁病的西医机制

抑郁的发生与生物、心理和社会因素有关，其发生机制尚不明确，主要有单胺类神经递质假说、神经-内分泌假说、神经可塑性假说、肠道微生态及心理和社会因素的影响等。肝脏对5-羟色胺(5-HT)、内分泌、细胞因子、肠道微生态及信号通络等方面影响，可能是其发挥抗抑郁作用的生理机制。

2.1 调节肠道微生态 肠道菌群作用于中枢神经系统，引起宿主精神行为改变，导致抑郁发生或加重[17]，其作用机制主要与肠道菌群自身改变、代谢产物及神经肽类物质释放有关[18-19]。通过恢复正常的肠道菌群可改善抑郁等心理疾病[20-21]。肝通过肝-肠轴作用于肠道，对肠道微生态紊乱进行干预。肝脏功能异常发展到一定阶段影响肠道屏障功能，如肝硬化使胆汁酸分泌减少，间接导致肠道内细菌生长失衡，进而导致肠道内菌群失调[22]。胆汁酸是由胆固醇在肝脏中转化而来，储存于胆囊，最终经过肠道，直接或间接影响肠道菌群丰度及多样性，进而产生对肠道微生态的调节作用[23]。有研究显示，健脾疏肝法能显著升高病人双歧杆菌、乳酸杆菌数量，提升肠道定植抗力[24]。柴胡龙骨牡蛎汤可改善精神分裂模型大鼠可操作分类单元(OTUs)数量及α与β多样性的失调，降低肠道菌群生物多样性指数，回调精神分裂症模型大鼠5种差异菌门及多种差异菌属的分布结构[25]。从肝论治郁病的作用机制之一可能通过调节肠道菌群实现。

2.2 影响下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴及细胞因子水平 HPA轴是神经内分泌系统的重要部分，参与调节多种身体活动，涉及激素分泌、细胞因子、5-HTA受体结合等多个维度，是导致抑郁发生的主要机制之一[26]。有研究发现，肝郁-心理应激可影响小鼠HPA轴激素分泌，从而改善病人抑郁等多种负面情绪[27]。郁病病人肝郁气滞组与心脾两虚组试验比较发现，肝郁气滞组不同时间皮质醇基础水平较心脾两虚组有显著差异，且肝郁气滞组相对变化和调节水平比心脾两虚组较好，表明肝郁气滞组HPA轴功能有较好的调节能力[28]。皮质醇信号传导受炎性因子影响[29]，皮质醇升高导致系统5-HTA受体结合能力下降，导致抑郁症发生。通过抑制炎性因子水平可有效调控皮质醇，从而改善病人抑郁状态[30]。

2.3 Wnt/促红细胞生成素(EPO)信号通路 大脑海马区域具有管理人体情绪、认知等功能。抑郁症的发生与海马区相应信号通路变化密切相关，相关研究表明包括抑郁症在内的精神类疾病与Wnt信号通路、参与血液生成、调节相关的EPO信号通路传导异常有关[31-32]。应激状态下，大鼠Wnt/β-catenin信号通路被抑制[33]，海马神经元细胞受损，而扶肝阳化痰开窍法能激活Wnt/β-catenin信号通路，促进海马神经元发生，保护海马神经元细胞，发挥抗抑郁作用[34]。EPO可穿透血脑屏障，直接改善海马功能和病人认知记忆，具有促进神经再生及抗炎、抗凋亡、发挥神经保护和营养作用，而EPO是连接肝藏血与肝主疏泄发挥抗抑郁作用的纽带[35]。Osborn等[36]在研究EPO对抑郁小鼠的抗抑郁实验发现，使用雷帕霉素靶蛋白(mTOR)阻滞剂雷帕霉素，在强迫游泳实验中出现阻止EPO的抗抑郁效应，表明mTOR通道是EPO发挥抗抑郁效应的重要通路。

3 柴胡及柴胡类中药方的应用机制

柴胡最早记载于《神农本草经》，称之为茈胡、地薰，首次应用于临床治疗见于《伤寒论》，后更名为柴胡。据《中华人民共和国药典》记载柴胡辛行苦泄，归肝、胆经，具有疏肝解郁的作用[37]。现代药理学研究提示：柴胡提取物通过拮抗5-HT3R信号通路，维持细胞内钙离子浓度稳定可改善抑郁情绪，这与柴胡疏肝解郁功效密切相关[38]。柴胡在临床应用多见于调肝类方剂中。动物实验显示，百合疏肝安神汤可缓解焦虑性抑郁症模型大鼠焦虑抑郁样行为，其可能与调节HPA轴结构功能紊乱有关[39]。舒肝解郁胶囊通过提高突触间隙单胺递质5-HT浓度从而调节HPA轴功能，同时提高神经营养因子脑源性神经营养因子(BDNF)水平达到抗抑郁目的[40]。逍遥散是治疗肝郁脾虚证的代表方剂，现代研究表明其作用机制与调节HPA轴功能亢进及Th2、Th17细胞免疫失衡有关[41]。柴胡疏肝汤在脑卒中后抑郁肝气郁结型治疗中可上调血清BDNF、5-HT和去甲肾上腺素水平，显著改善病人抑郁症状[42]。

4 小 结

有关五脏肝致郁病，由肝论治由来已久，但针对其作用机制尚不明确。调肝法在中医药治疗郁病过程中主要通过调畅气机、推动脏腑气化、畅利血行、助胃纳脾运几个方面发挥作用。西医治疗主要是肝脏通过调节肠道菌群、细胞因子、影响信号通路、HPA轴方面等发挥抗抑郁作用。肝在肠道菌群、细胞因子、信号通路、HPA轴方面作用可能是调肝法论治抑郁症的现代医学理论基础。