注射用甘氨双唑钠致过敏性休克1例

邵 丹，于 倩，朱 昆（吉林大学中日联谊医院药学部，吉林 长春 130033）

1 临床资料

患者，男性，50岁，主诉发现甲状腺结节4个月余。于2018年11月体检时发现双肺结节，PET/CT示：双肺散在多发结节影，部分伴糖代谢增高，考虑为转移所致；左叶甲状腺中部伴糖代谢增高的结节状低密度影。于2019年1月7日行“胸腔镜左肺下叶部分切除、胸腔粘连烙断术”，石蜡病理回报为：（左肺下叶结节）乳头状腺癌散在砂粒体，结合免疫组化结果提示可能来自甲状腺（大小1.3 cm×1.1 cm×0.9 cm）未侵及脏层胸膜，未见脉管及神经累及，肺组织切缘未见癌。2019年2月患者为求进一步诊治而入我院，经辅助检查，诊断为甲状腺双叶肿物，建议手术治疗。故于2019年2月12日在我院甲状腺外科行“甲状腺左叶癌根治术、右叶全切除术、中央组淋巴结清扫术、左侧颈部淋巴结清扫术、双侧喉返神经探查术”手术治疗。石蜡病理回报为：（甲状腺双叶）左叶：甲状腺乳头状癌（大小1.7 cm×1.4 cm×1.3 cm）伴钙化；（右叶）结节性甲状腺肿散在灶状淋巴细胞；（中央组）淋巴结转移癌（4/5）转移灶最大径0.8 cm；（左颈鞘Ⅱ区淋巴结）淋巴结未见转移（0/8）；（左颈鞘Ⅲ区淋巴结）淋巴结转移癌（1/9）转移灶直径0.1 cm；（左颈鞘Ⅳ区淋巴结）淋巴结未见转移（0/11）；（左颈鞘ⅣB区淋巴结）淋巴结未见转移（0/2）。术后口服维D钙咀嚼片（3片·次-1，tid），骨化三醇胶丸（0.25 μg·次-1，qd），未服用甲状腺激素。本次因拟行核素放射治疗控制肿瘤于2019年3月18日收入院。病程中，饮食睡眠良好，二便如常，体重无明显变化。糖尿病史15年余，现注射门冬胰岛素30注射液，早16 IU，晚16 IU，血糖控制尚可。吸烟史30年余，已戒5个月余。否认食物及药物过敏史，无其他家族遗传史。

入院查体：T 36.3 ℃，P 103次·min-1，R 17次·min-1，BP 171/102 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；现一般状态良好，患者自觉无颈部麻木、声音嘶哑，偶有手脚麻木、乏力，现已低碘饮食1个月。诊断为肿瘤术后同位素治疗、甲状腺恶性肿瘤双肺转移、2型糖尿病。为求进一步控制肿瘤，拟行注射用甘氨双唑钠联合I131核素放射治疗，具体方案为：注射用甘氨双唑钠1.25 g + 0.9%氯化钠注射液100 mL，ivgtt，拟于半小时后行I131核素放射治疗。同时给予保肝、止吐、保护胃黏膜、补充维生素、补钙及甲状腺素等对症治疗。3月20日9时44分，使用注射用甘氨双唑钠1.25 g +0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注约5 min时，患者突然出现大汗、面部苍白、四肢无力、摔倒、意识丧失数秒钟，意识恢复后仍大汗，面色苍白，无大小便失禁，立即停止使用该药，更换输液器，补液对症支持治疗，查体：呼吸平稳，无发绀，双肺听诊未闻及啰音，P 90次·min-1，BP 120/70 mm Hg。约5 min后，患者可在搀扶下缓慢活动，约20 min后上述症状较前好转，但出现全身瘙痒，背部可见红色斑丘疹，压之退色。给予静脉滴注0.9%氯化钠注射液250 mL、1 g葡萄糖酸钙注射液，及口服氯雷他定片10 mg，1 h后，患者瘙痒症状缓解，皮疹消退，无不适，血压、心率平稳。

2 讨论

甘氨双唑钠是我国科研人员于1984年开始自行设计筛选研制的新型硝基咪唑类化合物[1]。甘氨双唑钠的作用机理如下：射线作用肿瘤细胞后，引起细胞分子损伤，甘氨双唑钠的亲电子作用能够转移肿瘤细胞受损分子的电子，使损伤固定下来，从而明显的增强放化疗的分子损伤效应。甘氨双唑钠对DNA修复酶，特别是聚合酶β有抑制作用，从而抑制肿瘤细胞中受损DNA分子的修复以及肿瘤细胞，特别是乏氧细胞的潜在致死损伤修复和亚致死损伤修复，进而提高放化疗对肿瘤细胞的杀灭作用[2]。

2.1 关联性评价

患者在使用注射用甘氨双唑钠约5 min后出现大汗、面部苍白、四肢无力、摔倒、意识丧失数秒钟等症状，用药与不良反应的发生存在明确的时间关联性；且用药出现的大汗、面部苍白、四肢无力、摔倒、意识丧失等症状及血流动力学指标（P 90次·min-1，BP 120/70 mm Hg）虽属正常范围内，但较之该患者的自身基础血压心率情况（入院时P 103次·min-1，BP 171/102 mm Hg），有大幅度异常变化的情况，故认为以上症状及指标均符合过敏性休克的表现；停用注射用甘氨双唑钠，并更换输液器，补液对症支持治疗，约5 min后，患者呼吸、心率逐渐平稳，患者可在搀扶下缓慢活动，约20 min后症状明显好转。根据国家药品不良反应监测中心评价标准，本例不良反应属于严重不良反应[3]。根据Naranjo药品不良反应评分为6分，关联性评价为很可能[4]。

该患者过敏性休克症状明显好转后，出现全身瘙痒，背部可见红色斑丘疹，压之退色，不良反应的发生与用药存在明确的时间关系；且停药后给予静脉滴注0.9%氯化钠注射液250 mL、1 g葡萄糖酸钙注射液，及口服氯雷他定片10 mg，1 h后，患者瘙痒症状缓解，皮疹消退，皮疹、瘙痒为注射用甘氨双唑钠药品说明书中提及的不良反应，因此认为该患者的皮疹、瘙痒不良反应很可能是由注射用甘氨双唑钠所致。

2.2 注射用甘氨双唑钠引起过敏性休克的机制、危险因素及预防措施

通过以“甘氨双唑钠”“不良反应”为检索词，在中国知网期刊数据库检索自2001年至2019年相关文献，共纳入56篇文献[5-11]，经过逐一阅读，发现甘氨双唑钠的不良反应主要集中在皮肤黏膜反应、消化道反应、肝肾功能损害、肺纤维化、骨髓抑制等方面，且严重不良反应较为罕见，未发现与本案例中类似的过敏性休克的不良反应，且注射用甘氨双唑钠药品说明书中未提及过敏性休克的不良反应，因此本案例中患者发生的过敏性休克可能为注射用甘氨双唑钠新的不良反应。因通过查阅资料，未见注射用甘氨双唑钠引起过敏性休克不良反应的报道，故其发生过敏性休克不良反应的机制和影响因素尚不明确，笔者仅从本案例分析可能的影响因素。

因甘氨双唑钠的代谢产物为甲硝唑，与乙醇可能会发生双硫仑样反应，表现为心悸、胸闷、气短、恶心、呕吐等症状。但通过询问，患者近期没有饮酒史，且未服用含酒精的药品、未食用过含酒精的食品，因此基本可排除本次不良反应为双硫仑样反应的可能。

从患者自身情况来看，患者行“左肺下叶部分切除术”2个月余、“甲状腺左叶癌根治术、右叶全切除术、中央组淋巴结清扫术、左侧颈部淋巴结清扫术、双侧喉返神经探查术”1个月余。对于手术后的患者可能会引起血浆白蛋白减少，使药物血浆蛋白结合率降低，游离药物浓度相对过高，易诱发药品不良反应的发生；并且甲状腺全切术后的患者，甲状腺机能缺失，药物代谢减慢，易引起药物在体内蓄积，易发生药品不良反应，需要尤其引起关注；另外大手术后的患者，易发生低蛋白血症，导致机体免疫功能下降，用药后易诱发药品不良反应的发生[12]。

综上，注射用甘氨双唑钠已经应用于临床30余年，其作为放射治疗的增敏剂，临床疗效是值得肯定的。但需注意的是，该药物可能导致过敏性休克的严重不良反应，尤其在甲状腺全切术后的患者中可能更易发生，临床上应引起关注。另外在使用甘氨双唑钠的用药前后7 d，均不应饮酒或服用含酒精的药物和食物，避免发生双硫仑样反应。