盐酸安罗替尼致急性心肌梗死1例

谢婷婷，王伟兰（中国人民解放军总医院医疗保障中心，北京 100853）

1 临床资料

患者，女性，36岁，2015年6月诊断为左肺上叶中分化腺癌，左肺上叶切除及纵隔淋巴结清扫术后双肺转移，纵隔、颈部淋巴结转移，既往无高血压、心脏病、糖尿病、脑血管疾病病史。基因检测示ALK阳性，给予克唑替尼胶囊（250 mg，bid）治疗，无明显不良反应。2018年7月16日因肺部病灶缓慢进展，加用盐酸安罗替尼胶囊12 mg，qd（早餐前口服），连服两周（d1-14），停药1周，3周为一个疗程。服药期间患者出现血压升高，给予降压治疗后血压控制尚可。2018年8月17日患者出现胸闷、胸痛，入我院后行相关检查。血生化提示：肌钙蛋白T 0.578 ng·mL-1，天门冬氨酸氨基转移酶78.9 U·L-1，乳酸脱氢酶412.5 U·L-1，肌酸激酶350.7 U·L-1，肌酸激酶同工酶定量测定21.13 ng·mL-1，脑利钠肽前体7948 pg·mL-1；血常规及凝血指标未见明显异常。心电图提示t波异常，考虑下壁、前侧壁心肌缺血；超声心动图提示左心室射血分数47%，左室前壁、前尖壁及下壁运动幅度减低，左室舒张功能及收缩功能减低。考虑安罗替尼所致急性心肌梗死可能性大，立即停用安罗替尼，并转入心内科给予抗血小板、调血脂、改善循环治疗，行冠脉造影检查未见明显异常。患者病情明显好转后出院。

2 讨论

盐酸安罗替尼属于我国自主研发的1类创新药，2018年5月经国家药品监督管理局批准上市，用于晚期非小细胞肺癌的治疗。安罗替尼是一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，对血管形成相关的激酶，如血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1/2/3、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1/2/3以及其他与细胞增殖等肿瘤相关激酶，如血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）α/β、c-Kit、RET等具有明显的抑制作用[1]。

2.1 关联性评价

该例患者既往无心血管病病史，服用克唑替尼期间常规行心电图及血清心肌酶检查未见异常，口服安罗替尼后出现高血压、急性心肌梗死，用药及不良反应的发生在时间上有关联性。检索相关数据库及药品说明书，目前安罗替尼共获得9项临床试验的835例患者的安全性数据，报告的最常见药品不良反应为高血压、乏力、手足皮肤反应、胃肠道反应、肝功能异常、甲状腺功能异常、高血脂和蛋白尿等。该例患者服药期间出现血压升高，为安罗替尼常见不良反应。目前的临床研究虽未有安罗替尼致急性心肌梗死的不良反应，但该药说明书中明确提到安罗替尼有致肺动脉栓塞及腔静脉血栓的血栓/栓塞事件。此外，从作用机制分析，安罗替尼作用于VEGFR1/2/3，而心肌缺血/心肌梗死是血管生成抑制剂一个少见但严重的不良反应[2-6]，根据国家ADR中心制定的关联性评价标准，判定此例患者发生急性心肌梗死可能与服用安罗替尼有关。

2.2 安罗替尼致急性心肌梗死的机制

安罗替尼与血管生成抑制剂相关的心脏毒性发生机制亦尚未完全明确，可能与药物对血管内皮生长因子的抑制有关，分析可能的机制如下：1）VEGF是内皮细胞最重要的增殖和保护分子，该信号通路的抑制降低了内皮的防御和修复能力，使内皮表皮完整性丧失、基膜下胶原暴露、组织因子激活；2）VEGF通路促进血小板抑制剂NO和PGI2的产生，从而促进血小板聚集[7-11]。

2.3 用药建议

建议临床在使用安罗替尼时，应注意如下人群禁用本品：1）对本品任何成份过敏者；2）中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者；3）重度肝肾功能不全患者；4）妊娠期及哺乳期妇女。此外，该病例提示在临床使用安罗替尼时，除常规监测患者的血压外，还应注意密切监测患者的心脏功能，若出现胸闷、胸痛等相关症状，应及时行心电图、超声心动图和血清心肌酶测定等检查，以避免严重不良反应的发生。

综上，建议临床在使用盐酸安罗替尼过程中，应严格按照药品说明书推荐的用法用量合理用药，并对患者加强药学监护，一旦患者出现不良反应，应立即停药，并给予及时的临床救治，以确保患者的用药安全。