脑微出血对认知功能的影响及作用机制

谢鸿阳综述， 赵弘轶， 黄勇华审校

脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)病理学中常表现为脑内微小血管(<200 μm)管周病变，致使含铁血黄素沉积[1]，在磁共振梯度回波成像(T2*-weighted gradient-recalled echo，T2*-GRE)及磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)常常表现为圆形或椭圆形病灶(非线形)，直径一般为5～10 mm，常规T1WI及T2WI上往往无高信号表现[2]。CMBs作为脑小血管病变的重要影像学标志之一，近年来受到越来越多的重视，尤其与认知功能障碍相关性的研究已逐渐成为热点。我们常按照CMBs所处部位，将CMBs大体上分为深部(deep or infratentorial，DI)CMBs和脑叶(strictly lobar，SL)CMBs两种类型。本文就CMBs与认知功能障碍的相关性、所致认知障碍类型及其发生机制进行综述，以期望进一步加深CMBs的理解，为今后评估认知障碍水平，延缓认知功能障碍进展提供一定依据。

1 微出血的流行病学

CMBs通常是由颅内微小血管病变，血管完整性受损致使微量出血，富含血黄素的巨噬细胞在微小血管周围沉积而形成。根据目前报道，CMBs很少在40岁以下中青年人中检出，其发病率会随着年龄的增长而升高[3]。不同的研究中CMBs的检出率也不尽相同,Yusuke[4,5]等人分别在2012年及2014年研究了1279名和1451名西方健康受试者，约8%的受试者检测出了CMBs。其他研究的发病率则相对比较高，鹿特丹系列研究[6]对西方人群进行了分析，报道了3257名非痴呆健康受访者，CMBs患病率约为15.3%。Ding[7]等人2017年对中国人群进行了分析，在602名受访者，其年龄在66到93岁，其中CMBs的患病率为16.8%。Wang等人[8]近期也报道了562名健康成年人，CMBs的检出率大概约为18.5%。在多数研究中均选取了无认知功能障碍的健康老年人群作为受访者，CMBs发病率维持在15%～20%之间，部分报道中CMBs的发生率稍低，约8%左右。这些报道的差距可能由于不同的种族，不同的核磁参数及不同的诊断标准等所导致的，但证实了无症状个体中CMBs发病率相对较高，健康人群中较为普遍，因此进一步探究其与认知功能障碍之间的关系有助于认知障碍危险因素的早期识别及干预。

2 微出血与认知功能障碍类型

关于CMBs与认知功能障碍之间的关系近年受到越来越多的人关注。在社区人群中CMBs与认知功能减退之间是否存在关联也逐渐成为研究热点。

2.1 CMBs与整体认知功能水平 目前针对健康社区人群整体认知功能障碍与CMBs关系的研究较多，但并无针对卒中后人群的相关评估。近期发表的鹿特丹系列前瞻性研究中[9]系统对认知功能进行测评，应用斯特鲁测验中干扰测试(Stroop test interference subtasks)，字母数字转换测试(Letter Digit Substitution Task,LDST)及语言流畅性测验(Verbal Fluency Test)评估执行功能，斯特鲁测验中阅读和颜色命名测试(Stroop test reading,color-naming)评估信息处理速度，即刻及延迟单词学习测试(15-word Verbal Learning Test 15-WLT)评估记忆力，普渡钉板测验(Purdue Pegboard Test)评估运动速度。应用上述评分的平均值评估总体认知功能，指出CMBs的存在与认知功能的减退未见明显关联，但超过4处CMBs则与认知功能障碍存在显著关联。Nicolas Christ等人[10]在最近的小样本纵向研究中，纳入了33例核磁显示为≥1个CMB病灶的患者，经过半年随访，发现整体认知功能出现明显减退。也存在少数文章指出CMBs与认知功能障碍关联性不强，如Barnaure等[11]纳入了328名认知功能正常的社区居民以及72名轻度认知障碍患者，并对认知正常的参与者进行了18个月的随访，其结果表明CMBs的存在与否及CMBs的部位与高龄人群认知功能下降的早期阶段无关。该研究所得出与其他研究不完全一致的结论，可能归因于并未对随访18个月后的受访者进行影像学评估，无法确定CMBs在随访过程中的变化情况相关，明显增加了试验偏倚的可能。

2.2 CMBs与执行功能障碍 关于社区健康人群CMBs与执行功能障碍的研究起步时间相对较早，David J Werring[12]等人最早报道了两组受访者在匹配了年龄、性别、智力、脑白质高信号的范围、缺血性卒中的类型及部位等因素后，伴有CMBs组较对照组执行功能障碍的发生率明显升高(60%比30%,P=0.03)，并且Logistic回归分析显示CMBs是执行功能障碍的独立危险因素。最近的一篇针对社区健康人群的荟萃分析[13]也支持了CMBs与执行功能障碍之间的关联。而2018年最新报道[14]，随访了302名年龄在70～90岁之间的非痴呆成年人，应用受控词语联想测验(Controlled Oral Word Association Test FAS)及连线测试(Trail Making Test TMT)B评估执行功能，数字符号编码(Digit Symbol-Coding)及连线测试(Trail Making Test TMT)A评估注意力及处理速度，区组设计(Block Design)评估视空间功能、逻辑记忆(Logical Memory)、听觉语言学习测试(Rey Auditory Verbal Learning Test RAVLT)及波士顿视觉保留记忆测试(Benton Visual Retention Test)评估记忆力；波士顿命名测试(Boston Naming Test-30 items)及语义流畅性测验(Semantic Verbal Fluency Test)评估语言功能等。文章指出，在横断面研究中，伴有CMBs的受访者，执行功能较对照组有显著下降，但经过长达4 y的纵向随访，这种联系并没有持续下去。

而关于卒中后患者执行功能障碍的研究也不在少数，Werring DJ等人[15]最早进行了一项55例脑卒中或短暂性脑缺血发作(Transient Ischemic Attack，TIA)患者的病例对照研究，在控制了脑白质高信号等其他小血管病影像学标志物后，基底节和额叶中的CMBs对执行功能仍有显著影响。2013年Gregoire等人[16]针对320例缺血性脑血管病或TIA的患者进行了核磁检查，通过对智力、语言、视觉记忆、命名、信息处理速度、注意力、直觉功能及执行功能等方面进行了评估，在调整了年龄、高血压及脑白质疏松等其他相关因素的多变量分析提示，SL-CMBs与执行功能障碍存在显著相关。山东省医院Yang[17]等人也报道了125名卒中后幸存者，分为伴有CMBs及不伴有CMBs两组，两组执行功能出现了明显的差异。

2.3 CMBs与其他认知功能障碍 部分研究分析了社区健康人群中其他类型的认知功能障碍与CMBs之间的关系。Hilal等人[18]分析了282例可能存在认知功能损害的受试者，发现其执行功能、注意力和视空间功能受到不同程度的损害，但经调整相关危险因素后，仅视空间功能与CMBs存在显著相关性。Chung等人[19]在对959名健康受访者分析中，同样发现了CMBs会造成视空间功能的损伤。Matt P等人[14]对302名非痴呆受访者进行了纵向随访，发现有CMBs的受访者出现视空间功能下降的概率更大。Li等人[13]对25项研究共9343人进行了荟萃分析，发现CMBs会对受访者的定向力、注意力、计算力、延迟回忆及信息处理速度等造成明显影响。

卒中后其他认知功能障碍也被广泛地研究，Christ等人[20]2018年对CMBs与缺血性卒中后认知功能减退的相关性进行了探讨，纳入了33例MRI上显示为≥1CMB的脑卒中患者，并选取匹配了年龄、性别、临床表现和影像学特征的33名没有CMBs的卒中幸存者作为对照组，通过对情景记忆(episodic memory)、语言流畅性、视空间功能以及执行功能方面的评估，发现在情节记忆、视空间功能和语言方面CMBs组较对照组显著受损，其中记忆功能影响最为明显。Yang[17]等人的研究中也指出，伴有CMBs组，视空间功能、记忆力以及抽象思维等方面较对照组出现明显差异，其中基底节处的CMBs与视空间功能、执行功能、记忆力降低明显相关，而SL-CMBs则与抽象思维能力减退关系显著。

在对社区健康人群的随访研究中，存在少数报道指出CMBs的存在可能与早期认知功能障碍减退无关，但多数研究中均证实了CMBs的存在与认知障碍减退存在显著的关联，尤其是与执行功能障碍的关联是报道频率最高的，也有部分报道提出了注意力、定向力、记忆力、信息处理速度及视空间功能等方面的减退。尽管存在不少争议，但这些研究让我们对CMBs所致认知功能障碍的类型有了初步了解，为后续预防提供了重要的依据。

卒中后CMBs对认知功能影响的研究中，虽然样本量相对较小，随访时间相对较短，但均较为明确的提出了缺血性卒中后幸存的患者，颅内如果存在CMBs将会对未来认知功能产生重要的影响。这些报道强调了卒中后患者CMBs病灶筛查的重要性，也为脑卒中后的康复指导提供了一定指向性。

3 微出血部位与认知功能障碍间的关系及其作用机制

3.1 微出血的部位与认知功能障碍 上文对微出血与认知功能障碍类型间关系做了论述，但微出血的部位是否与认知障碍存在相关性，则需要进一步探讨与研究。

3.1.1 脑叶微出血(SL-CMBs)与认知功能障碍 2016年Chung[19]等学者报道了959名健康受试者，对微出血的部位进行了分类分析，实验中应用简易智力状态检查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)评估的整体认知功能，应用泰勒复杂的图形测试(copy test of the Taylor complex figure test)以及画钟测试(the clock drawing test)来评估视空间功能，经分析脑深部微出血(DI-CMBs)以及基底神经节的微出血(basal ganga CMBs，BG-CMBs)与认知功能障碍无明确相关性，而SL-CMBs则与整体认知功能下降及视空间功能减退相关，这些相关性即使在平衡了性别、年龄、高血压等血管危险因素及其他脑小血管病影像学标志物后仍具有统计学意义。作为少数纵向研究之一，Meier IB[21]用回顾性纵向设计评估了CMBs与认知功能下降之间的关系，认为仅SL-CMBs与执行功能下降相关，且具有2个或2个以上脑叶CMBs的患者相比少于2个脑叶CMBs者执行功能下降更为显著。Poels等人也报道了[6]在3,979例无痴呆的受访者中，发现CMBs与受访者整体认知功能减退,信息处理速度、运动速度及执行功能降低显著相关，这些相关性在SL-CMBs中尤为显著，而在DI-CMBs中则不明显。在对血管危险因素、脑萎缩和脑小血管疾病的其他成像标记物进行了额外调整及平衡后，SL-CMBs与信息处理速度仍具有相关性。Zhong等人基于社区人群的大型研究也显示[22]，SL-CMBs与处理速度和执行功能障碍存在显著关联，而深层或混合区CMBs与认知功能障碍并未发现关联。

3.1.2 深部微出血(DI-CMBs)及混合CMBs与认知功能障碍 部分报道则得出相反的结论，Yusuke等人[5]对日本1279名没有神经系统症状的成年人进行横断面研究，应用MMSE对整体认知功能进行评估，根据CMBs的部位分成无CMBs、SL-CMBs、DI-CMBs及混合CMBs，与无CMBs组相比，DI-CMBs和混合组(包括深部及脑叶的混合CMBS)的整体认知能力以及注意力和计算力均出现明显减退，而SL-CMBs则未发现差别。但本研究仅使用MMSE对认知功能进行性测评，其敏感度相对较低，且人群总体年龄相对较小(70岁以上人群仅占7.8%)，可能对最后的结果造成一定偏倚。Ding[7]等人在2017年报道，深部或混合CMBs的存在与整体认知功能下降相关，主要在记忆、信息处理速度和执行功能方面，其中记忆力减退与混合CMBs的相关性最强，而CMBs位于脑叶及小脑中与认知下降无关。根据华山医院Wang等人[8]最近的562名汉族人随访研究，其多项Logistic回归发现深部及混合型CMBs与整体认知功能障碍相关;而单纯脑叶CMBs则与整体认知功能障碍不相关。

部分研究为进一步细化深部CMBs与认知功能障碍及类型之间的关系，对深部CMBs部位进一步分组。Wu[23]等人对微出血与认知功能障碍进行了荟萃分析，将深部CMBs进一步划分为基底节区CMBs、丘脑CMBs、幕下CMBs及其他深部(内囊等)CMBs。单纯脑叶CMBs中，执行能力及定向功能受损明显，在基底节区CMBs的受试者中，执行功能及注意力受损，丘脑CMBs受访者的注意力、语言及定向功能出现显著减退。但幕下CMBs受访者中没有表现出认知功能受损。Yusuke[4]等人结合既往研究[5]，进一步探讨了深部及混合组内CMBs具体解剖学位置对认知功能的影响，具体分为基底节区组、丘脑组、幕下组、其他组(内囊、外囊等)及混合组，经分析发现整体认知功能障碍仅与BG-CMBs组有关联而与其他部位无关，主要表现为执行功能减退。与该研究相反，据Patel B[24]等人报道，在116例伴有腔隙性脑卒中或脑白质疏松的患者的横断面研究中发现，额叶及BG-CMBs存在与执行功能障碍弱相关，但进一步控制小血管病其他核磁参数后，额叶及基底节区CMBs与认知功能减退的关联未达到统计学意义。Van Es等人[25]的横断面研究提示幕下CMBs与认知功能障碍有明显相关性，其中以记忆和执行功能受损为主。

我们回顾了CMBs的部位与认知功能障碍类型间的关系，各种文献间存在相悖的观点，可能与研究群体的种族、年龄、性别构成、随访时间、核磁参数以及认知测评方式均有关联。从总体上来看，各个文献报道中SL-CMBs与DI-CMBs就所致认知功能障碍类型上来看并无明显差别。但无论是SL-CMBs还是DI-CMBs及混合CMBs都需要更为一致的分类标准，更大样本，多中心的前瞻性研究，进一步明确认知功能损伤的类型。这对我们为CMBs患者提供更为精准的认知功能指导，提高相关人群的生活质量将起着至为关键的作用。

3.2 微出血所致认知功能障碍机制 CMBs对认知功能产生影响已逐渐得到了认可，但其具体机制尚不完全清晰。部分研究提出CMBs对认知功能的影响，一方面微出血可以直接造成脑白质联系结构及功能的损伤，或者造成皮质及皮质下神经密度及功能的降低，对神经认知功能造成直接的损伤。另一方面CMBs可能是小血管结构或功能受损的间接标记物，这些损伤是由脑淀粉样血管变性(CCA)、小动脉硬化或两者的组合引起的[26,27]，这种较为广泛的微血管损伤，会导致破坏血脑屏障进一步破坏，并逐渐导致组织缺氧，进而形成认知功能障碍[28]。

SL-CMBs往往被认为与CCA相关，其具体机制可能通过血管周围Aβ蛋白沉积，造成神经血管单位损害，影响血管自身反应性，造成局部低灌注，甚至是小范围的微梗死，最后引起认知功能的损害。而DI-CMBs往往认为与高血压病相关，通过减少局部血流和损害血管自身调节等影响认知功能[29]。但无论是SL-CMBs还是DI-CMBs，都不是单一因素所造成的，血管周围Aβ蛋白沉积造成脑微血管的反应性损害，导致急慢性缺血性病变。同时，高血压对小血管的搏动性损害，导致血管周围引流减少，进一步减少了Aβ蛋白的清除，并增加了Aβ蛋白在血管壁中沉积[30]。

部分报道指出当CMBs位于脑叶、基底节和丘脑时，认知功能受到更为显著的影响，但幕下的CMBs不影响认知。这一发现与额叶、基底节和丘脑参与额叶-皮质下回路的事实一致，这些回路对认知功能有着重要的影响。这些区域的CMBs所造成的组织受损，阻断了额叶-皮质下回路，影响了皮质及皮质下束功能，从而导致认知损害[31,32]。

也有相关文献提出，丘脑内功能连接和超微结构的完整性对于正常的认知功能尤其是记忆功能具有重要意义[33]。部分报道指出部分伴有认知功能损害的DI-CMBs受访者中发现丘脑体积减少和丘脑白质束损伤[8,34]。其中丘脑前辐射(anterior thalamic radiations，ATR)是一种主要的丘脑白质束，它通过丘脑前核和扣带回前部皮质之间的连接投射到海马，有助于长期记忆的储存。此外，ATR还将丘脑背内侧核与控制执行功能的前额皮质相连。而深层/混合CMBS可能通过破坏周围的ATR从而对整体认知功能及执行功能产生明显影响[8]，这与大部分报道是相符的。同时位于丘脑处CMBs也可能直接破坏丘脑核团，引起记忆储存异常，从而进一步导致短期记忆力减退[35,36]。

少数报道也提出，作为脑小血管病的重要标记物，CMBs的广泛存在，可能意味着更普遍的颅内微血管损伤，从而导致血脑屏障的破坏以及组织缺氧，进而对认知功能造成明显的影响[37]。

4 未来与展望

目前CMBs的检测完全依赖于MRI，在既往的研究中，与组织病理学检查相比，影像学中CMBs至少有一半的会被遗漏，这样会导致CMBs数量和位置与认知之间的关联显得并不那么可靠[38,39]，但随着T2*-GRE及SWI影像技术的不断发展，CMBs的检出率将逐年提升，因此在今后的研究随访中，我们应尽可能使用最先进的成像技术，力求最大限度的提高病例的可信度。

既往大量研究表明CMBs数量及分布与认知功能障碍存在明显的相关性，CMBs的位置不同，所造成认知功能损伤的类型也不尽相同。通过我们系统的分析及讨论，能够更细致的了解各部位CMBs可能造成的认知损害的类型及严重程度，以便于在临床工作中为患者提供更为专业的指导，进行针对性的认知功能锻炼，以期更大程度上降低致残率，改善患者的生存质量，减少社会负担。

但CMBs导致认知功能障碍机制尚未完全阐释清楚，无论是DI-CMBs还是SL-CMBs均需要更一致的分类标准，更深层次的研究，我们需要加强各医学中心间合作，通过更大样本量，更精准的生化及病理学分析，进一步探究CMBs对脑组织及相关传导通路影响，进而从根本上解释认知功能损害的原因。

相信今后更加先进的科学技术，更深入的认知功能的探讨及研究，会为未来的临床决策及研究提供更好的帮助。