李斯特菌脑膜炎1例报告及文献复习

2020-07-07李余霞王庆松

中风与神经疾病杂志 2020年6期

彭芳，李余霞，王庆松，范进

李斯特菌颅内感染常见于新生儿及免疫缺陷者，我们在此报道1例无免疫缺陷的54岁成年女性李斯特菌颅内感染合并败血症病例。该患者在抗感染治疗获全身中毒症状明显减轻的情况下出现脑实质局灶性损害及情感障碍，继续予以规范抗感染治疗后神经系统症状缓解，病灶逐渐减少。李斯特菌颅内感染可散发于无免疫缺陷的成人，其脑实质局灶损害可见于病程后期，早期针对性足量全程使用敏感抗生素仍是治疗关键。

1 临床资料

患者,女，54岁，已婚，因“头痛发热3 d”入院。入院前3 d受凉后出现头痛，全头部持续性胀痛，严重时有恶心、呕吐，伴发热，体温最高38.5 ℃，病程中无意识障碍、精神行为异常及日常活动能力受限。1 d前当地医院就诊，腰穿压力210 mmH2O，脑脊液常规、生化未见异常。血常规示：白细胞11.86×109/L，余未见特殊异常。余电解质、肝肾功、血沉、C反应蛋白、类风湿因子、抗链“O” 、肌酶谱、头部CT及胸部平片未见特殊异常。诊断考虑“颅内感染：病毒性脑炎”？予以阿昔洛韦抗病毒治疗，效果欠佳，病情进行性加重。既往史、个人史无特殊异常。

入院查体：体温：37.4 ℃，余生命体征平稳，心肺腹(-)，神经专科查体：神志清楚，急性病容，精神差，言语清晰，高级神经活动未见异常，颅神经阴性，颈略抵抗，双侧Kerning征(-)，病理征未引出，余未见异常体征。入院后查：血常规：白细胞计数12×109/L↑,中性粒细胞比率81.9%↑,单核细胞比率3.6%、淋巴细胞比率13.8%，C反应蛋白47.18 mg/L↑，血沉24 mm/h↑，降钙素原<0.05 ng/ml↑。电解质、肝肾功、凝血、血糖、糖化血红蛋白、输血前9项、二便常规未见异常。胸部CT、腹部彩超、脑电图、心脏彩超未见特殊异常。头部MRI未见确切异常(见图1)，入院时腰穿(见表1)。初步诊断：颅内感染;病毒性脑膜炎？暂给予更昔洛韦抗病毒及美罗培南抗细菌治疗，效果欠佳，等待脑脊液涂片及培养结果。患者于入院次日午后出现寒颤、高热，最高体温达41.5 ℃，血压下降至80/50 mmHg，急查血常规：白细胞计数10.12×109/L↑,中性粒细胞比率86.71%↑,单核细胞比率8%、淋巴细胞比率5.32%，C反应蛋白88.39 mg/L↑，血沉36 mm/h↑，降钙素原0.22 ng/ml↑，立即抽取血培养，治疗上予以对症支持治疗。当日下午，入院时脑脊液涂片回报：革兰氏阳性杆菌。调整抗生素为氨苄西林。之后患者体温有所下降，波动在38.2 ℃～39 ℃之间。患者于入院第4日夜间再次出现寒颤，最高体温39.5 ℃，再次查血常规示：白细胞计数12.71×109/L↑，中性粒细胞比率86.64%↑，单核细胞比率7.04%、淋巴细胞比率6.44%，C反应蛋白102.36 mg/L↑，血沉60 mm/h↑，降钙素原0.2 ng/ml↑，同时送血培养，治疗上予以降温及对症支持治疗。第5日患者头痛发热症状逐渐好转，未再出现寒颤。入院第5日连续两次脑脊液培养及入院时血培养结果均提示：单核细胞增生性李斯特菌(见图2)，且药敏结果提示对苯唑西林、氨苄西林均高度敏感，而对美罗培南及万古霉素敏感性差。明确诊断：(1)单核细胞增生性李斯特菌脑膜炎；(2)败血症(李斯特菌)。继续氨苄西林抗感染治疗。

抗感染治疗10 d后患者体温完全恢复正常，头痛等临床症状明显缓解改善，但患者于抗感染治疗半月后逐渐出现情绪激动、躁动不安，同时感头晕及视物模糊、视物双影。查体：神志清楚，言语清晰，对答切题准确，双侧瞳孔等大等圆，约3.0 mm，对光反射灵敏，双侧眼球内收外展及上下凝视均有水平眼震，右眼内收受限，颈略抵抗，双侧Kerning征(-)，双侧查多克征阳性，余未见异常。复查头部MRI+增强提示：双侧额叶、顶叶不规则片状长T1、长T2异常信号，FLAIR呈高信号，伴条片状强化，感染或其他(见图3)。复查腰穿结果(见表1)。考虑李斯特菌致脑实质受损，予对症处理的基础上继续沿用原抗生素抗感染治疗。3 w后患者头晕及视物双影逐渐改善，抗感染4 w后复查腰穿脑脊液压力、常规、生化均较前明显改善。多次复查脑脊液及血培养未见细菌。疗程4 w后停用抗生素，患者好转出院。出院时患者情绪稳定，头晕及视物模糊较前明显改善，但仍有轻微视物双影。查体：右眼内收受限，双侧查多克征阳性，余未见特殊异常。之后患者未再出现头痛发热，视物双影于病程2 m余完全消失，病程3 m、6 m后临床随访，患者无任何不适，神经系统查体未见异常。病程6 m复查头部MRI示：颅内病灶较前明显缩小，强化已不明显(见图4)。

表1 多次腰穿结果

2 讨论

单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM)广泛分布于水、土壤、人和动物粪便中，具有耐低温(4 ℃)特性，可以在冰箱贮存的多种食品中繁殖，该菌为条件致病菌，主要通过粪口传播[1]。LM感染多为进食污染食物所致，本例患者病前无确切进食污染食物史，据国外报道约20%病例感染史不详[2]，国内报告病例均未报告确切食物污染源[3]，推测可能因为LM在自然界中分布广泛且潜伏期较长(2～90 d)[3]，故散发病例的食物污染源常难确定。

LM易感者为新生儿、孕妇、老人和免疫功能缺陷者[4]。据文献报道，在美国的新生儿细菌性脑膜炎中，由LM所致者约占6.8%;而成年人化脓性脑膜炎中，由LM所致者仅占1%[5]。该例患者所有相关体液、细胞免疫及HIV检查均未见异常，排除有免疫缺陷可能。

该病例以头痛发热起病，早期脑膜刺激征不明显，同时也无明显脑实质受损体征，腰穿见脑脊液压力高，但脑脊液白细胞少，且以单核细胞为主，无明显糖及氯降低，这和其他典型细菌性脑膜炎脑脊液表现不同，在无病原学结果情况下，更倾向于病毒感染，易误诊。大部分文献报道李斯特菌脑膜炎脑脊液白细胞计数及多核细胞比例显著低于其它细菌性脑膜炎,而且白细胞计数多小于1000×106/L[6～8]。该患者早期发热同时出现血压下降，血培养发现李斯特菌，考虑为本菌所致败血症。LM可产生类似溶血素的外毒素，并可在吞噬细胞内繁殖而引起溶血，细菌在血液中大量繁殖而引起败血症。

因李斯特菌有嗜神经性，中枢神经系统感染是其常见的临床表现之一。LM脑膜炎发病率低，但病情极危重，即使经及时规范的抗感染治疗，LM脑膜炎的总病死率为31%，合并中枢神经系统实质损害者病死率为38%～50%[9]，而脑干脑炎者病死率高达60%[10,11]。LD 的治疗首选青霉素和氨苄西林，因氨基糖苷类抗生素与青霉素即氨苄青霉素有协同作用,联合使用可减少感染复发[12]。李斯特菌脑膜炎的氨苄西林用量应>6 g/d，治疗至少维持15～21 d，推荐4～6 w。治疗时首先应根据经验选用有效药物,待药敏试验报告后,及时选用敏感药物。本病例根据患者病原学及药敏结果，积极调整抗生素使用，治疗及时有效，每日用量8 g，疗程1 m，药物剂量足，疗程足，取得良好效果。李斯特菌脑膜炎治愈的标准为停用抗生素1 m后无临床症状复发,脑脊液细胞学正常,且脑脊液细菌培养阴性[13]。

本例患者早期影像学检查未见特殊异常，但令我们惊讶的是在明确诊断并治疗半月后，在患者头痛发热等症状明显缓解情况下反而出现脑实质损害的症状和体征，主要表现为视物模糊、视物双影、眼震、眼球运动障碍等小脑、脑干病变症状及体征，同时伴明显情绪激动及焦虑等额颞叶病变症状。复查头部MRI见额顶叶出现新发病灶，可解释患者情感障碍，患者视物模糊、视物双影推测为颅底脑膜受波及同时损伤眼球运动神经所致，以上均考虑为李斯特菌感染致脑实质损害。而这种在患者全身症状好转情况下后期出现脑实质损害病例目前尚未见确切报道，原因及机制目前尚不清楚。从患者影像学改变可看到病灶散在，伴条索状强化，推测与细菌产生的溶血性外毒素致血脑屏障破坏，从而引起局部血管炎症反应或脱髓鞘有关。该脑实质损害现象经积极治疗后逐渐好转，病程1 m时临床症状明显改善。长期随访，患者颅内病变逐渐缩小，病程半年时颅内病灶明显变小，且强化已不明显。

通过本例患者的救治提示：(1)LM脑膜炎不仅可见于新生儿、年老体弱者或免疫缺陷者，也可散发于成年健康者；(2)LM脑膜炎的临床表现复杂，无特异性，脑脊液检查细胞数可无明显升高，早期糖氯可无明显降低，确诊须依靠病原学，应早发现、早诊断、早治疗、足剂量、足疗程；(3)以往病例报道中病情危重者早期即出现脑实质损害，本例患者提示LM脑膜炎脑实质局灶性损害可在患者全身症状好转情况下于病程后期出现，但在足量、足疗程抗感染的情况下可逐渐好转，同时提示我们应多注意患者临床表现、客观体征及影像学检查，临床表现及影像学检查一定程度上可指导治疗。