狼疮性肾炎治疗进展

王 莹 朱可庆 朱伯成

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及多器官的自身免疫性炎症性结缔组织病，50%～70%患者可出现不同程度的肾脏损害，狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）已成为SLE 患者发病和死亡的主要危险因素[1]。因此，早期诊断和规范治疗LN 对患者长期维持肾功能稳定以及改善生活质量有重要意义。

1 LN 的遗传因素

SLE 发病机制复杂，与遗传易感性和个体暴露在某些环境密切相关，最后导致免疫耐受降低和自身免疫系统紊乱。虽然许多SLE 易感基因已被发现，但LN 的遗传因素尚无一致结果。Salem Almaani 等[2]的一项关于SLE 患者人白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）DRB1 等位基因的荟萃分析表明，HLA-DR4 和DR11 基因携带者对LN 的防御能力相关，相对系数为0.55 和0.6，而HLA-DR3 和DR15基因增加LN 的风险分别为2 和1.6 倍。

2 LN 的诊断

LN 患者的临床表现、肾功能损害表现不一，可以通过尿检和肾功能来评估，但是肾脏穿刺活检仍然是诊断LN 的金标准。各项指南均指出，排除其他肾损害因素，只要出现肾脏损害的征象（蛋白尿、各种细胞管型、肾功能不全）均应进行肾穿刺活检，以明确肾脏病理类型、病变活动性和慢性化比例，同时需结合患者肾外表现、免疫学指标制定临床治疗方案[3-4]。这些指南还强调了重复肾活检的重要性，如在治疗过程中肾功能持续恶化、蛋白尿长期不缓解或者疾病复发均应进行重复肾活检，目前还没有形成统一的标准。2003 年国际肾脏病学/肾脏病理学会（ISN/PRS）依据LN 的病理表现分为6 型，I 型:系膜轻微病变性LN；II 型:系膜增生性LN；III 型:局灶性LN；Ⅳ型:弥漫性LN；V 型:膜性LN；Vl 型:终末期硬化性LN[3]。

3 LN 的治疗

LN 需要早诊断，早治疗，从而可以更快、更全面的控制炎症，防止复发，提高存活率。治疗目标:尿蛋白/肌酐比值＜500mg/g（尿蛋白＜0.5g/24h），且肾功能正常或接近正常，这个目标最好在6 个月内达到，最迟不超过12 个月[4]。目前狼疮的治疗手段很多，除基础治疗外，涌入了大批免疫抑制药物和生物制剂、干细胞移植等。

3.1 糖皮质激素（glucocorticoid，GC） GC 仍然是目前治疗LN 的基础药物。在重症LN 或合并急性肾损伤的诱导治疗中，常规予连续3 次0.5～0.75g/天的甲泼尼龙静脉冲击治疗，随后4 周逐渐减量泼尼松0.5～0.6mg/（kg·d），长期减至7.5mg/天以内维持[5]。但GC 有较多的副作用，如感染、骨质疏松、库欣综合征、继发性糖尿病等[6]。

3.2 免疫抑制剂

3.2.1 环磷酰胺（cytoxan，CTX） 作为临床应用较多的烷化剂，在增生性LN 中，和GC 一起可以迅速控制病情，且价格低廉。CTX 联合GC 治疗弥漫增生性LN，在维持肾功能方面，依然是最有效的，但应注意免疫抑制过度诱发的并发症，尤其是性腺抑制、感染加重、出血性膀胱炎等[7]。

3.2.2 霉酚酸酯（MMF） 具有抑制T、B 淋巴细胞的增殖，能抑制抗体的生成，还能对血管平滑肌细胞和系膜细胞的增生有抑制作用，因而对肾小球增生性病变以及血管炎性病变有治疗作用[8]。狼疮管理研究（the Aspreva Lupus Management Stud，ALMS）[9]的RCT 研究指出，在诱导治疗时，CTX（0.5～1.0g/m2）或MMF（3g/天）分别联合大剂量强的松（60mg/天），随访6 个月后两组临床有效缓解率无显著差异（MMF 组56%；CTX 组53%）。在重症LN 患者中，虽然MMF 与CTX 的短期缓解率相当，但是长期数据分析得出MMF 治疗的患者平均复发时间比CTX 短得多（P＜0.05），并且发生终末期肾病的风险也更高（P＜0.05）[10]。所以MMF 不推荐用于重症LN 的诱导治疗。MMF 具有严重胃肠道反应、重度肺部感染（如巨细胞病毒肺炎），在运用中需警惕。

3.2.3 钙调磷酸酶抑制剂 具有代表性的环孢素（Cyclosporine A，CsA） 和 他 克 莫 司（Tacrolimus，TAC）。CsA 可以阻断T、B 淋巴细胞活化，还可以稳定足细胞骨架，值得考虑作为对标准治疗无效的LN的一种选择[11]。TAC 不仅可以通过抑制白细胞介素2的分泌起到抗淋巴细胞增殖作用，还能抑制IL-10的作用，从而阻断对自身反应性B 细胞的活化，抑制了膜性病变的形成[12]。在Zhou 等[13]的荟萃分析中指出，TAC+GC 组与MMF+GC 组在缓解率、蛋白尿和白蛋白改善等方面差异均无统计学意义（P＞0.05），在副作用方面MMF+GC 组的带状疱疹和水痘发生率高（P＜0.05），而TAC+GC 组血肌酐升高的幅度高（P＜0.05）。

3.2.4 硫唑嘌呤（azathioprine，AZA） 主要抑制T 细胞，用于LN 早期肾炎和维持治疗。一项有关MMF与AZA 在维持性治疗LN 的研究，经过长达10 年的随访发现，MMF 和AZA 的复发率、复发时间、死亡率和进展至终末期肾病的比例差异均无统计学意义[14]。

3.2.5 来氟米特（1eflunomide，LEF） 主要是通过抑制嘧啶核苷酸合成而影响激活状态下的B、T 淋巴细胞来发挥其免疫抑制作用。EULAR 指南认为，当使用MMF 或CTX 治疗效果不理想时，LEF 可作为一种替代治疗的选择方案[4]。王满响[15]的研究指出，GC联合CTX 和LEF 比GC 单独联合LEF 的疗效和安全性更好（P＜0.05）。

3.2.6 多靶点治疗 多靶点治疗针对LN 的多种免疫反应机制，应用多种免疫抑制药物治疗，可以提高疾病缓解率并减少药物的不良反应。2015 年中国26家肾脏病中心关于多靶点治疗在Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅳ型LN 的研究，结果显示，TAC 联合MMF 比CTX 的完全缓解率和总反应率更高（P＜0.01），且不增加不良反应事件（50.3%比52.5%）[16]。Deng 等[17]纳入8 项试验研究多靶点治疗（MMF+TAC+GC）与静脉注射CTX 和GC 诱导治疗LN 的疗效和安全性，结果指出多靶点治疗与静脉注射CTX 相比，在诱导缓解Ⅴ+Ⅳ型LN 患者中取得显著优势（P＜0.01），但Ⅲ和Ⅴ+Ⅲ型LN 无明显优势。同时，多靶点治疗可以显著降低尿蛋白（P=0.03），增加血清白蛋白（P＜0.05），显著提高抗双链DNA 抗体转阴率（P＜0.05）。

3.3 羟氯喹 通过对自身抗原表达的抑制、对Toll样受体信号的阻断作用、减少细胞因子和前列腺素的生成、抗增殖作用，达到提高LN 缓解率，同时还有抗凝和血管保护作用，且适用于妊娠患者[18]。指南推荐所有LN 患者如无禁忌症，均可应用羟氯喹治疗，最大剂量为6.0～6.5mg/kg[4-5]。羟氯喹最重要的不良反应是视网膜病变，建议在治疗第1 年进行基础筛查，治疗5 年后每年进行眼底检查[19]。

3.4 中药治疗

3.4.1 雷公藤多苷（tripterygium glycoside，TG） 是雷公藤根部提取物，具有较强的抗炎、抑制淋巴细胞增殖作用。一项观察TG 与AZA 维持治疗LN 的前瞻性随机对照研究，两组患者平均随访57.5 个月，其复发率和复发时间无明显差异（P＞0.05），总体不良反应发生率相当（P＞0.05），其中TG 组月经紊乱、阴道炎的发生率明显高于AZA 组（P＜0.05），但白细胞减少低于AZA 组（P＜0.05）[20]。

3.4.2 其 他 白芍总苷具有抗炎、免疫调节作用，赵金英等[21]将白芍总苷作为老年LN 患者一线治疗基础上的辅助用药，结果显示，辅以白芍总苷的患者不仅提高总体治疗有效率（P＜0.01），降低激素和环磷酰胺的药物不良反应（P＜0.01）。百令胶囊主要成分是发酵冬虫夏草菌粉，有调节免疫的功效，属于辅助用药。Ren 等[22]在中成药治疗LN 的荟萃分析中指出，百令胶囊对LN 的治疗具有一定的疗效。

3.5 生物制剂

3.5.1 B 细胞靶向治疗

3.5.1.1 贝利木单抗 贝利木单抗是一种人源性单克隆抗体，已被美国和欧盟批准用于SLE 的治疗。目前贝利木单抗被指定用于治疗对标准治疗无反应的患有活动性皮肤或关节疾病的血清反应阳性的SLE成年患者，排除了严重和活动性狼疮肾炎（24h 蛋白尿＞6g 和/或血肌酐＞2mg/dL）以及严重和活动性神经精神狼疮[23]。未来是否能用于LN 的治疗需要更多的研究和证据。

3.5.1.2 利妥昔单抗（rituximab，RTX） 是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，可以选择性结合B 细胞表面上的CD20 抗原，导致细胞周期停滞并最终引起细胞凋亡。目前已在SLE 中进行了两项III 期RTX 研究，非肾脏疾病的EXPLORER 试验和伴有肾脏疾病的LUNAR 试验，两项研究都未能达到主要终点[24-25]。但是大量的观察性研究显示，RTX 在活动性SLE（包括LN）中的作用不容忽视[26-27]。欧洲抗风湿病联盟和美国风湿病学会关于LN 治疗的指南，建议RTX 作为附加治疗或单药治疗对MMF 或CTX 无反应的Ⅲ，Ⅳ型LN[4]。

3.5.2 丙种球蛋白 大剂量丙种球蛋白可与Fc 受体结合，抑制巨噬细胞发挥活化调节作用，并激活补体系统，清除循环免疫复合物，同时其可抑制自身抗体生成致病性抗体，可应用于难治性、重症LN 合并感染时[28]。但丙球价格相对昂贵，在临床运用中不作为一线药物推荐。

3.6 非药物治疗

3.6.1 血浆置换 因可去除致病的自身抗体和免疫复合物，可以减轻炎症级联反应，以及可能存在免疫调节作用，被应用于治疗系统性自身免疫性疾病。ACR 指南提出，LN 合并血栓性微血管病者可选择血浆置换[29]。此观点在Li 等[30]有关LN 合并血栓性微血管炎的回顾性研究中得到证实，12.8%的患者接受血浆置换治疗，与不接受血浆置换治疗的患者相比，有较高的缓解率和较低的治疗失败率（P＜0.05）。但在Pattanashetti 等[31]的前瞻性研究中，没有得出明显的优势。

3.6.2 干细胞移植

3.6.2.1 自体造血干细胞移植（Autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT） 1996 年意大利Marmont 等[32]首次使用ASCT 治疗SLE 患者，此后不断有小规模的研究证实ASCT 在SLE 和LN 患者中的有效性。Alchi 等[33]回顾性分析2001 年—2008年在欧洲血液和骨髓移植组登记的28 例SLE 患者接受ASCT 治疗，其中17 例符合LN。结果发现ASCT 术后5 年总生存率（81±8）%，无病生存率（29±9）%，复发率（56±11）%，无复发率（15±7）%。该研究指出即使在没有维持治疗的情况下，也能重新诱导难治性SLE 患者的长期临床和血清学缓解。Huang等[34]首次对难治性LN 患者接受ASCT 治疗进行单中心队列研究，结果显示ASCT 可作为治疗难治性LN 的一种选择，因为它相对安全且预后良好。

3.6.2.2 间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs） 是一种多能干细胞，它具有多分化潜能、自我更新及高度的增殖能力、免疫原性低、不表达主要组织相容性复合体II 类分子，可通过分泌多种细胞因子等方式参与免疫调节等过程[35]。2009 年Sun 等[36]首次报道了同种异体MSCs 应用于难治性SLE 患者的治疗，显示了良好的疗效和安全性。随后有研究表明，SLE 患者的MSCs 存在细胞结构和功能缺陷，不适宜用于临床治疗[37]。2017 年又有研究报道，MSCs对于LN 的治疗效果与安慰剂对照组相比无明显改善[38]。目前为止MSCs 作用机制并不十分明确，不同来源的MSCs 与其功能特征关系的信息较少，缺乏MSCs 的体外分离、扩展、纯化技术，所以用于治疗LN 的人群很少，但是MSCs 为SLE 和LN 的治疗提供了新思路。

4 结语

近年来，随着社会和科学技术的发展，对LN 的致病因素、发病机制已有初步了解，多靶点治疗理念在临床运用中小有成效，但如何根据病情制定个体化方案以及有效地控制病情、减少复发、延缓终末期肾病进程仍是目前工作的重心。虽然不断有新的药物和治疗手段被探索和证实，但新药价格昂贵，又缺少大样本、长期、对照性研究，与此同时其安全性以及有效性不尽如人意。但我们相信未来医学的发展和临床研究的推动，新型的生物制剂和分子靶向药物将为更多的LN 患者到来福音，使LN 不再成为无法攻克的难题。