计算机辅助诊断系统提高肠镜息肉和腺瘤检出率的研究进展

杨焱垚 陈坚 曾于珍 邱冬妮 刘杰

摘 要 本文介绍计算机辅助诊断系统在提高肠镜息肉和腺瘤检出率上的作用，重点介绍微识医疗科技（上海）有限公司的肠道癌前病变检测产品EndoScreener用于结直肠息肉检测的2项随机、对照临床试验情况，最后展望了未来人工智能在肠镜检查中的应用前景。

关键词 计算机辅助诊断系统 肠镜 息肉 腺瘤 结直肠癌 人工智能

中图分类号：TP391.5； R730.49 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2020）23-0006-04

Research progress in computer-aided diagnosis system for the improvement of detection rates of the polyp and adenoma of colonoscopy

YANG Yanyao， CHEN Jian*， TSENG Yujen， QIU Dongni， LIU Jie

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The effects of computer-aided diagnosis system on the detection rates of the polyp and adenoma of colonoscopy are reviewed in this article. EndoScreener， a kind of novel artificial intelligence product invented by Wision AI which is helpful for intestinal precancerous lesions detection， is described in detail in two randomized controlled clinical trials. The application prospects of artificial intelligence in colonoscopy are also predicted in the end.

KEy WORDS computer-aided diagnosis system； colonoscopy； polyp； adenoma； colorectal cancer； artificial intelligence

結直肠癌亦被称为大肠癌，是发生于结肠和直肠的肿瘤的总称，属常见肿瘤，是世界范围内位列发病率第三、死亡率第四的肿瘤[1]。我国2015年的统计也显示，我国结直肠癌的发病率和死亡率在各肿瘤中分别位列第四（376.3例/10万人）和第五（191例/10万人）[2]，较过去相比有明显的上升趋势。与其他常见肿瘤不同，结直肠癌有发生和发展相对缓慢、早期筛查相对容易的特点，可通过三级预防有效降低其发生风险[3]。结直肠息肉是生长在肠道内壁的异常组织，有良、恶性之分，在病理学检查确诊前统称为息肉，而腺瘤性质的息肉则为结直肠癌的早期病变形态。肠镜检查能发现和观察肠道内的异常改变，对可疑组织进行切除、病理学活检和随访，从而实现结直肠癌的早期筛查和早期治疗。

高质量的肠镜检查可提高息肉和腺瘤的检出率，从而降低结直肠癌的发生率和死亡率[4]。一项回顾性研究显示，约有6‰的患者在接受肠镜检查或治疗后的4年内发生了间期癌（interval cancer，即2次肠镜检查间歇期内发生的结直肠癌）[5]。分析其成因，发现漏检是间期癌发生的主要原因（约占52%）。为保证肠镜检查的质量，美国和欧洲的消化内镜协会均制定了指导性的规范[4， 6]，明确内镜医师的腺瘤检出率不得<25%。腺瘤检出率是一种常用的肠镜检查质量评价指标，其定义为一名内镜医师在进行以筛查为目的的肠镜检查中发现病理学确诊的腺瘤或腺癌的平均比例。息肉检出率是另一种常用的肠镜检查质量评价指标，定义是一名内镜医师在进行以筛查为目的的肠镜检查中观察到肉眼可见息肉的平均比例。息肉检出率的统计范围较腺瘤检出率广，但腺瘤检出率与结直肠癌的关联更为密切，临床上普遍以腺瘤检出率作为肠镜检查质量评价的核心指标。循证医学证据表明，腺瘤检出率提高1%，结直肠癌发生风险就可降低3%[7]。“中国城市癌症早诊早治项目”（Cancer Screening Program in Urban China， CanSPUC）是我国首项进行腺瘤检出率统计的大规模肿瘤筛查临床研究，其显示我国的腺瘤检出率仅为11.49%[8]，远远低于发达国家实际水平，也远低于美、欧消化内镜规范要求的≥25%。

在诸多影响腺瘤检出率的因素中，内镜的操作因素和医师的人为因素有较大的改善空间[4， 9]，充分的退镜观察[10]、训练有素的内镜操作技能[11]以及充沛的工作精力[12]都是提高腺瘤检出率的坚实保障。此外，应用人工智能也有望提高肠镜检查的腺瘤检出率[13]。

人工智能在医学上有多种应用，根据用途可分为计算机辅助诊断、计算机辅助手术、计算机手术导航和计算机辅助决策等。其中在消化内镜领域，人工智能主要用于开发计算机辅助诊断系统，后者还可根据用途细分为计算机辅助检测（computer-aided detection， CADe）和计算机辅助诊断（computer-aided diagnosis， CADx）[13]。CADe可自动查找并提示内镜图像中的异常内容或区域，主要用于辅助白光内镜和胶囊内镜检查，能依靠目标识别技术，减少内镜医师观察上的疏忽和纰漏，降低息肉或其他异常组织的漏检率。CADx则可自动判断内镜图像中病灶的病理学类型，主要用于辅助放大内镜、电子染色内镜和共聚焦显微内镜检查[14]，能通过计算机识别内镜图像中的细节特征，预测病理学分类，达到视觉活检（optical biopsy）的目的。除上述两大功用外，人工智能还可用于消化内镜检查的质量管理。例如，我国武汉大学人民医院消化内科开发的“内镜精灵”能在肠镜检查中对退镜速率和肠道准备进行自动评估，保证肠镜检查的质量[15]。

肠道息肉检测的临床意义重大，但其筛查也极具挑战性。CADe发现息肉是CADx预测息肉病理学类型的基础。一种结合了CADe和CADx的计算机辅助诊断系统需首先有一双敏锐的“眼睛”才能开展准确的病理学预测。人工智能在消化內镜领域的应用最早可追溯到2003年发表的一项关于CADe的探索性研究报告[16]。该研究分析了腺瘤性息肉的颜色特征，设计出一种机器学习算法来检测肠镜图像中的肠道腺瘤，结果显示检测的特异性和敏感度分别达到97%和90%。早期的人工智能使用机器学习的方法，其思想是把人的经验转化为计算机可运算的范式或代码。以息肉检测为例，研究者需归纳息肉的肠镜图像特征，包括颜色、纹理、轮廓等，再转化为可计算和量化的数学语言，封装成程序后让计算机去处理图像。卷积神经网络的出现大大推动了深度学习的发展和应用，其以监督学习为主要代表，研究者无需编写面面俱到的描述性语言，而是将带有人工标注的海量数据直接交于计算机，让计算机自行提取原先由人的经验设计出来的特征。同样以息肉检测为例，首先由内镜医师给肠镜图像标注标准答案，即把真阳性和真阴性的图像挑选出来，并用矩形框或多边形描绘出真阳性图像中息肉的确切区域，然后将这些标注过的图像输入计算机，选择适合的算法和参数，就能得到一个息肉识别模型。深度学习是一种开源工具，加之Python语言简单易学，大大降低了人工智能应用研究的入门门槛，迄今发表的关于肠镜检查CADe和CADx的研究报告已逾百篇[13， 17]。

我国是互联网大国。从2015年开始，国务院、国家发改委等连续印发了多个政策性文件，逐步将人工智能发展和应用提升到国家战略层面，明显利好于人工智能医疗的发展。同时，包括阿里巴巴、腾讯、华为在内的诸多互联网企业的云计算平台都提供一站式的人工智能开发平台，研究者只需握有标注好的医学数据，就可自助构建人工智能应用模型。

我国的计算机辅助诊断系统研究走在世界前列。2019年，我国四川省人民医院内镜中心和美国哈佛医学院联合发表了一篇关于使用中国内镜影像辅助诊断提供商微识医疗科技（上海）有限公司（即Wision AI公司）的CADe系统提高肠镜检查中息肉和腺瘤检出率的研究论文[18]。这项开放性、前瞻性临床试验共对1 058例患者进行了诊断性结肠镜检查，他们被随机分为伴或不伴CADe 2组，CADe在发现息肉时会有视觉提示和声音报警。结果显示，该CADe系统可显著提高腺瘤检出率（分别为29.1%和20.3%，P<0.001）和每个患者的息肉检出个数（分别为0.53和0.31个，P<0.001），且能发现更多的小腺瘤（分别为185和102个，P<0.001），而大腺瘤检出个数则2组无统计学显著差异（分别为77和58个，P=0.075）。伴CADe组的增生性息肉检出个数也显著更多（分别为114和52个，P<0.001）。研究表明，在腺瘤检出率低的人群中，该CADe系统可显著提高小腺瘤和增生性息肉的检出个数，但2组的费用效益比还待进一步的分析。

此外，为进一步避免操作者偏倚，四川省人民医院内镜中心又对Wision AI公司的肠道癌前病变检测产品EndoScreener进行了一项随机、双盲、对照临床试验[19]。2018年9月3日—2019年1月11日，该中心共招募了1 046例年龄在18 ～ 75岁间的自愿接受诊断性结肠镜筛查的受试者。受试者的排除标准除炎症性肠病、结直肠癌、有结直肠手术史和存在活检禁忌的患者外，还包括既往肠镜检查不成功、罹患息肉病综合征和高度疑为炎症性肠病或结直肠癌的患者（共排除36例）。将入组患者随机分配至使用CADe系统组（508例）或常规结肠镜检查组（502例）。为了摒除研究者（内镜医师）相关的主观偏差和个人偏好，Wision AI公司还预先设计了一种伪人工智能系统，后者不会提示真实的癌前病变，且保证有与真人工智能系统相同的超低的误报率，以此防止内镜医师能主观判别出真、伪人工智能系统。真、伪人工智能系统组的患者也都不知道自己所处组别。4名资深内镜医师在对患者进行常规的白光结肠镜检查时，如他们宣告发现了息肉，真、伪人工智能系统都保持沉默；但如内镜医师的视野范围内出现了息肉且该息肉即将移出视野范围时内镜医师还未宣告发现息肉，则真人工智能系统会发出提示，而伪人工智能系统仍保持沉默。为实现伪装，系统输出显示在第2个监视器上，仅负责报警的观察者可见。该试验的临床试验注册号是ChiCTR1800017675。在人工智能医疗研究领域，全球迄今进行的随机、对照临床试验仅有5项，其中此项研究是第一项，也是规模最大的一项随机、对照临床试验。

根据肠镜检查的完成情况，对入组患者进行再次筛选，484例患者（从上述508例患者组中挑选）被分配至使用CADe系统组，478例患者（从上述502例患者组中挑选）被分配至伪人工智能系统组。结果发现，使用CADe系统组的腺瘤检出率显著高于伪人工智能系统组：使用CADe系统组中有165例患者（34%）被检出有1个或多个腺瘤，而伪人工智能系统组中有132例患者（28%）被检出有腺瘤（优势比=1.36，95%可信限：1.03， 1.79；P=0.030）。所有结肠镜检查均无术后不良反应。在使用CADe系统组中有159个病灶被内镜医师漏检，但将这些病灶让未参与研究的资深内镜医师进行分析，检出的敏感度和特异性依旧不高。这些易被漏检的息肉具有以下特征：通常体积小，与周围组织颜色相同，形状平坦，边界不清，部分隐匿在结肠皱褶后或位于视野边缘。此事实也证实了CADe系统具有可在实际临床情境下辅助内镜医师诊断的积极效用。此外，在结肠镜检查过程中，伪人工智能系统平均每次发现0.38个腺瘤、0.64个息肉，CADe系统则平均每次发现0.58个腺瘤、1.04个息肉，无论从腺瘤检出率还是从息肉检出率上看，EndoScreener都能显著提高内镜医师的肠道癌前病变检出率。

德国Fraunhofer IIS公司开发的KoloPol也是一种肠镜检查用息肉识别CADe系统，并已有一项前瞻性临床试验[20]评价了其诊断价值。该前瞻性临床试验共纳入55例患者，由内镜医师进行常规肠镜检查（内镜医师组）；同时，肠镜检查的视频信息同步传送至另一房间，在此房间使用CADe系统进行独立判断（CADe系统组）。结果显示，内镜医师组的息肉和腺瘤检出率分别为56.4%和30.9%，CADe系统组的息肉和腺瘤检出率分别为50.9%和29.1%。

在人工智能正式得到日常临床应用前，除进行前瞻性临床试验外，还有很长的路要走。人工智能和临床医学的研究者曾共同提出医学影像领域的人工智能应用系统须满足的4个要求[21]：①提高医学诊断的准确度和效率；②節减时间；③可无缝融入日常医疗工作；④不会增加医务工作者的法律负担，也不会提高医疗成本。美国消化内镜协会倡导将这4个要求作为消化内镜领域CADe系统研究的参考[13， 22]。针对肠镜下息肉识别此应用目的，从我国的国情出发，笔者认为我国的CADe系统应有如下表现：①具有与内镜医师相匹配的腺瘤检出率（或其他肠镜检查质量管理指标值），且反馈时间不晚于内镜医师的判断时间；②在不增加肠镜检查耗时的前提下提高息肉和腺瘤的检出率；③在肠镜检查中能实时提供反馈，既不分散内镜医师的注意力，又不增加内镜医师的工作负担；④通过国家药品监督管理局等相关部门的认证，不会增加患者的医疗负担。

2012年的统计数据显示，我国消化内镜医师占全部注册执业医师的比例为1.06%[23]，每百万人口拥有消化内镜医师19.59人，不及日本等发达国家的1/10。消化内镜医师的地区分布与地区的GDP正相关。在全部消化内镜医师中，30.95%为专职消化内镜医师，69.05%为兼职消化内镜医师。消化内镜医师人数不足且地区分布不均、专业性有待加强是我国结直肠癌早诊早治工作开展的“瓶颈”，而人工智能的发展和应用有望从技术层面上打破这一困境，四川省人民医院内镜中心等获得的研究成果让我们看到了美好的希望。

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