聚乙二醇干扰素α-2a联合替诺福韦治疗HBV/HCV重叠感染患者的疗效及影响因素分析

目前乙型肝炎病毒(HBV)感染及丙型肝炎病毒(HCV)感染在全球范围内呈流行趋势，已逐渐成为严重威胁人类健康的主要传染病[1]。随着人们生活方式的改变，临床上HBV/HCV重叠感染的现象变得十分普遍，当患者出现HBV/HCV重叠感染时，可促进慢性肝病的进展及癌变[2]。有研究指出，与单纯感染HBV或HCV的患者相比较，重叠感染患者的肝细胞及肝功能损伤更为严重，重叠感染还将显著升高患者发生肝硬化及肝细胞癌的风险[3]。HBV与HCV之间并没有交叉免疫作用，因此在对HBV/HCV重叠感染患者的治疗过程中，要同时监测HBV和HCV的转阴情况，以便更大程度地清除患者体内的HBV和HCV，从而降低甚至阻断进一步发展成为各种慢性肝病及癌变的风险[4]。本研究选取66例HBV/HCV重叠感染患者，分别采用替诺福韦单药及替诺福韦联合聚乙二醇干扰素α-2a这两种治疗方案，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年10月至2018年12月四川省巴中市中心医院收治的66例HBV/HCV重叠感染患者作为研究对象，按随机数表法分为研究组和对照组，每组各33例。

纳入标准：(1)治疗前HBV-DNA、HCV-RNA定量检测水平均≥6 lg copy/mL；(2)入组前无相关抗病毒治疗史；(3)入组前6个月内未应用可能影响机体免疫功能的相关药物；(4)年龄为20～65岁；(5)患者及家属均知情并签署同意书。

排除标准：(1)合并人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者；(2)合并其他类型肝炎病毒感染者；(3)合并肾、肺、心等脏器功能不全者；(4)合并精神异常者；(5)合并肝硬化失代偿期者；(6)哺乳期或妊娠期女性；(7)有干扰素使用禁忌证者。

对照组共33例，年龄为20～65岁，平均年龄(41.9±1.6)岁，其中男性24例，女性9例；研究组共33例，年龄为20～65岁，平均年龄(42.1±1.7)岁，其中男性22例，女性11例。两组患者的性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

对照组应用替诺福韦(由成都倍特药业有限公司生产，国药准字H20163436)治疗。每日1次，每次300 mg，饭后温水送服，6个月为1个疗程，共2个疗程[5]。

研究组应用替诺福韦联合聚乙二醇干扰素α-2a(由厦门特宝生物工程股份有限公司生产，国药准字S20160001)治疗。替诺福韦的用法及用量与对照组相同。聚乙二醇干扰素α-2a 1周1次，每次180 μg，皮下注射，6个月为1个疗程，共2个疗程[6]。

1.3 观察指标

观察比较两组治疗后6个月、12个月时HBV-DNA及HCV-RNA的转阴情况。观察比较两组治疗前及治疗后12个月时丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBil)水平变化。在治疗前及治疗后12个月时，取两组12 h空腹静脉血约4 mL，应用全自动生化分析仪对两组的肝功能指标进行检测。观察比较两组治疗前及治疗后12个月时HBV-DNA和HCV-RNA的定量水平变化。在治疗前及治疗后12个月时，取两组12 h空腹静脉血约4 mL，使用荧光探针技术分别检测两组患者HBV-DNA、HCV-RNA的定量水平。观察两组在治疗过程中的不良反应发生情况。观察影响HBV/HCV重叠感染患者疗效的相关因素。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组治疗后6个月、12个月时HBV-DNA及HCV-DNA的转阴情况

治疗后6个月时，两组的HCV-RNA转阴率差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后12个月时，研究组的HCV-RNA转阴率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后6个月和12个月时，研究组的HBV-DNA转阴率均高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。详见表1。

2.2 两组治疗前及治疗后12个月时的肝功能指标变化

治疗前，两组的GGT、AST、ALT、TBil水平差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后12个月时，研究组的GGT、AST、ALT、TBil水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。详见表2。

表1 两组治疗后6个月、12个月时HBV-DNA及HCV-RNA的转阴情况/例(%)

注：“—”表示无数据

表2 两组治疗前及治疗后12个月时的各项肝功能指标变化()

注：与同组治疗前相比，aP<0.05；与对照组治疗后相比，bP<0.05

2.3 两组治疗前及治疗后12个月时HBV-DNA及HCV-RNA的定量水平变化

治疗前，两组的HBV-DNA及HCV-RNA定量水平差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后12个月时，研究组HBV-DNA及HCV-RNA的定量水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。详见表3。

2.4 两组在治疗过程中的不良反应发生情况

两组在治疗过程中的不良反应发生情况差异无统计学意义(P>0.05)，详见表4。

2.5 影响HBV/HCV重叠感染患者疗效的相关因素

依据两组接受治疗前的一般资料及相应治疗后的转阴情况，分析影响HBV/HCV重叠感染患者疗效的相关影响因素。结果提示，性别、平均年龄、治疗前的HBV-DNA及HCV-RNA定量水平是影响HBV/HCV重叠感染患者疗效的相关独立因素，详见表5。

表3 两组治疗前及治疗后12个月时HBV-DNA及HCV-RNA的定量水平变化()/lg copy·mL-1

注：“—”表示无数据

表4 两组在治疗过程中的不良反应发生情况/例

注：“—”表示无数据

表5 影响HBV/HCV重叠感染患者疗效的相关多因素分析结果

3 讨论

替诺福韦是属于单磷酸腺苷的一种无环核苷(酸)类似物，与临床上常用的阿德福韦酯十分相似[7]。替诺福韦的作用机制主要是通过在细胞中被磷酸化，形成带有药理活性的代谢性产物——替诺福韦二磷酸，其可以使患者体内的病毒DNA复制而产生竞争性的阻滞作用，是目前临床上抗病毒效能较强的药物，且耐药屏障较高[8]。欧盟委员会(EC)和美国食品药品管理局(FDA)分别在2008年4月和8月批准替诺福韦在其辖区内可用于进行相关的抗病毒治疗，替诺福韦被推荐为临床一线抗病毒用药[9]。研究证实，替诺福韦对肝硬化及乙型肝炎患者均具有较好的远期疗效，且安全性较高[10]。有国外研究表明，替诺福韦在治疗出现核苷酸类药物(如阿德福韦酯、拉米夫定等)耐药反应的患者时，其抗病毒效果同样显著，且患者耐受性较好，不良反应较少[11]。

干扰素属于一种糖蛋白类物质，是机体在响应不同病毒等刺激因素时分泌的[12]。干扰素目前已广泛应用于免疫调节、抗纤维化、抗病毒及抗肿瘤治疗等。在治疗HBV/HCV重叠感染患者时，干扰素可以与机体的肝细胞膜接触，在细胞中生成一种具有特异性的蛋白类物质[13]。此外，干扰素还能够提高机体中T淋巴细胞水平，从而有效清除肝细胞中的肝炎病毒。但干扰素在临床上治疗肝炎时，对血药浓度的要求较高，必须使血药浓度持久稳定才能达到理想的抗病毒效果。传统干扰素的临床半衰期较短，同时在患者体内维持有效血药浓度的时间也较短，在用药后24 h左右，机体中干扰素的血药浓度就会降至低水平[14]。聚乙二醇干扰素α-2a通过将聚乙二醇与干扰素α-2a进行共价结合，既能够有效增加相对分子质量，还能形成新的分支组织结构，延长机体的吸收时间，增加其在患者机体中的稳定性，延长半衰期及有效血药浓度持续时间，从而增强其在肝脏中的抗病毒效果，提高临床疗效。

对于HBV/HCV重叠感染的患者，单一使用干扰素或核苷酸类药物进行抗病毒治疗时，因患者体内存在两种病毒，其相互作用会直接影响药物疗效，应答率显著低于单独感染HBV或HCV的患者[15]。因此，选择半衰期更长的聚乙二醇干扰素α-2a联合替诺福韦进行抗病毒治疗，可提高对重叠感染患者的临床疗效。本研究结果显示，治疗后研究组的转阴率及肝功能指标均优于对照组(P均<0.05)，提示聚乙二醇干扰素α-2a联合替诺福韦能显著提高HBV/HCV重叠感染患者的临床疗效。

综上所述，应用聚乙二醇干扰素α-2a联合替诺福韦治疗HBV/HCV重叠感染患者，可显著提高患者的HBV-DNA及HCV-RNA转阴率，改善患者的肝功能指标；治疗前，患者的HBV-DNA及HCV-RNA的定量水平越低，预示药物对患者的疗效越理想。