质子泵抑制剂治疗反流性食管炎的预后影响因素分析

反流性食管炎(RE)是成年人较常见的消化道疾病，实质为十二指肠和胃内的食物、消化液反流进入食管，导致食管黏膜过度接触胃酸，引起食管黏膜炎性反应，严重者出现溃疡、糜烂甚至纤维化病变。RE患者以咽部不适、胸骨后疼痛、胃灼热、反酸等为主要表现，国内相关流行病学调查研究显示其发病率为2.5%～10.0%，且由于饮食结构、生活习惯等的改变，其发病率呈逐年升高趋势[1]。质子泵抑制剂(PPI)是治疗RE的一线药物，有报道称PPI治疗RE的有效率高达85%[2]，但采用标准剂量的部分患者的疗程较长且容易反复发作。国外相关指南将初治患者连续使用标准剂量PPI治疗2个月后，反流性疾病问卷(RDQ)疗效指数<50%者定义为难治性RE，该类患者预后较差[3]。有研究显示，难治性RE占RE总病例数的34.34%～54.87%，内脏高敏感性、合并疾病、食管蠕动、黏膜异常、精神因素等均可能导致RE难治[4]。如何提高RE患者PPI治疗的短期预后效果已成为消化内科领域的研究热点。国内报道目前多集中于单种因素对PPI治疗RE患者疗效的影响，系统性的影响因素调查较为缺乏[5]。本文探讨了影响RE患者经PPI治疗的预后的独立危险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究的对象为2015年10月至2017年10月在新疆医科大学第二附属医院接受治疗的185例RE患者，所有患者均经PPI治疗2个月，按照RDQ疗效指数<50%、≥50%分别设为难治组和非难治组。纳入标准：(1)符合中华医学会消化病学分会2014年制定的《中国胃食管反流病专家共识意见》中RE的诊断标准[6]；(2)年龄18～80岁，为初诊患者；(3)治疗期间无影响胃肠功能药物服用史；(4)每日按40 mg剂量连续服用埃索美拉唑镁肠溶片，维持2个月以上；(5)治疗前1个月无抗焦虑、抑郁等精神药物服用史。排除标准：(1)哺乳期妇女，有妊娠计划或处于妊娠期的妇女；(2)合并胃、肝、胆等脏器器质性疾病者；(3)未按既定剂量治疗者；(4)严重精神异常无法配合相关检查及调查者；(5)病例资料不完整者。

1.2 方法

连续治疗2个月后进行RDQ量表评价[7]，RDQ量表包括严重程度以及发作频率，共计40分，RDQ疗效指数=治疗前后RDQ评分差值/治疗前RDQ评分×100%，按照<50%、≥50%设为难治组和非难治组。结合本研究具体情况并查阅相关文献确定影响因素调查内容[1-7]，包括年龄(18～40岁，41～60岁，>60岁)，幽门螺杆菌(Hp)根治(是，否)，合并2型糖尿病(是，否)，体质指数(BMI)(<18.5 kg/m2，18.5～23.9 kg/m2，24.0～28.0 kg/m2，>28.0 kg/m2)，非甾体类抗炎药服用史(有，无)，合并抑郁症(是，否)，家族史(有，无)，饮酒史(有，无)，洛杉矶分级(A、B级，C、D级)，吸烟史(有，无)，合并高血压(是，否)，病程(<10周，10～30周，>30周)，性别(男，女)。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 21.0统计软件进行分析。计数资料以例数(%)表示，组间比较采用χ2检验；多因素分析行Logistic回归分析，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响RE 患者经PPI治疗的预后单因素分析

185例RE患者经PPI治疗2个月后，有80例为难治性RE，难治率为43.24%。难治组与非难治组的年龄、Hp根治、合并2型糖尿病、BMI、非甾体类抗炎药服用史、合并抑郁症、家族史、饮酒史、洛杉矶分级差异均具有统计学意义(P均<0.05)，而吸烟史、高血压、病程、性别的差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 影响RE经PPI治疗的预后单因素分析/例(%)

续表1 影响RE经PPI治疗的预后单因素分析/例(%)

2.2 影响RE经PPI治疗的预后的多因素分析

Logistic回归分析显示，年龄>60岁、Hp根治、合并2型糖尿病、BMI>28 kg/m2、非甾体类抗炎药服用史、合并抑郁症是影响RE经PPI治疗的预后的独立危险因素，见表2。

表2 影响RE经PPI治疗预后的多因素分析

3 讨论

RE是目前胃食管反流病(GERD)中最常见的类型，国内RE占GERD总病例数约50%。东亚地区RE发病率较高，世界卫生组织(WHO)相关报道为4.3%～15.7%，国内近年来RE发病率逐年上升，为2.5%～10.0%[1]。RE以药物治疗为主，随着PPI的问世，包括非糜烂性胃食管炎(NERD)、RE等GERD的临床治疗进入全新领域。新一代PPI——埃索美拉唑是治疗RE的一线药物，具有强效、快速以及持久地抑制胃酸分泌的作用，代谢途径为经非酶代谢，疗效个体差异较小[8]。《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》指出，RE经标准剂量PPI治疗的疗程应长于8周[6]。但有报道显示即使完成8周的PPI治疗，仍有约30%的RE患者的临床症状难以获得显著改善，此类预后效果较差的患者也称为治疗失败RE或难治性RE患者[9-10]。

本研究结果显示185例RE患者经PPI治疗后的难治率为43.24%，与聂颖等[11]的研究结果(43.9%)相似，提示初治RE患者经PPI治疗2个月后，症状改善效果并不理想。难治性RE常反复发作，不仅需要继续忍受RE带来的生理、心理上的痛苦，还加重了家庭经济负担以及社会负担。研究影响PPI治疗RE患者的疗效的危险因素并采取针对性的预防措施是改善其预后的关键所在。既往关于难治性RE影响因素的研究主要集中在精神因素、合并疾病、药物服用史、年龄、生活习惯等方面，本研究中Logistic回归分析最终确定了年龄>60岁、Hp根治、合并2型糖尿病、BMI>28 kg/m2、非甾体类抗炎药服用史、合并抑郁症这6项独立影响因素，与既往研究结果相似[12]。

本研究结果显示，RE主要发生于中老年人群，且随年龄增长，其发病率呈上升趋势。本研究结果表明，年龄>60岁(OR=3.276)是影响PPI治疗RE的预后的独立危险因素，与叶必星等[13]的研究结果相似，该研究认为随年龄增长，食管廓清能力降低，食管下括约肌功能退变，加之老年人的食管黏膜抵抗力、修复力下降，高酸化内容物流入食管对食管黏膜的损伤更为严重，容易使症状反复，久治不愈。周旭萍等[14]研究指出，2型糖尿病是RE发病的危险因素之一。自主神经病变是2型糖尿病的主要并发症，如累及食管则影响其排空，并表现出普遍性扩张, 食管缺乏原发性蠕动, 增加非蠕动性收缩，排空延迟，容易受到反流物的反复损伤，影响PPI的疗效。孙玉凤等[15]的研究证实，胰高血糖素在抑制大鼠胰岛素分泌的同时还可降低胃泌素水平，阻碍胃排空，进而加重反流症状。BMI>28 kg/m2是定义中国人肥胖的BMI临界值，肥胖患者喜好高脂、高糖等食物，食管下括约肌容易出现一过性功能迟缓，导致食管内酸反流增多，促进RE形成[16]。年媛媛等[17]的研究显示，过于肥胖者的体质量、腹围增加，可导致腹压升高，容易出现食管裂孔疝，此外胃排空较差，胃内容物更易反流，可损伤食管黏膜，从而影响临床疗效。随着生物-心理-社会医学模式的发展，社会、心理因素对疾病的影响受到了人们的关注。赵敏等[18]的研究显示，GERD患者烧心等消化道症状与Zang氏焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS)评分值呈正相关。此外，抑郁患者可能存在更强烈的心理应激以及内脏高敏感性，单纯促胃动力及抑酸药物可能难以获得满意的临床疗效。

既往关于Hp感染与RE的发病是否存在联系存在一定争议，且存在着明显的地域及人口学差异。关于Hp根治对RE临床疗效的影响的报道也不尽相同，王霄腾等[19]报道Hp根治联合PPI治疗GERD与单纯PPI治疗效果无明显差异；张凯军[20]却认为Hp感染是RE发病的保护因素。而关于Hp是否影响PPI治疗RE的疗效还受Hp检测的敏感度、Hp耐药性等多种因素影响，有待进一步研究。非甾体类抗炎药服用史对RE疗效的影响在既往报道中较少提及，本研究结果提示其可作为独立危险因素，这可能与非甾体类抗炎药可以影响食管黏膜损伤的修复有关。本研究的不足之处在于纳入病例数较少，可能使调查结果产生偏倚，今后需增大样本量进行深入探讨。

综上所述，影响RE经PPI治疗的预后的危险因素众多，包括年龄>60岁、Hp根治、合并2型糖尿病、BMI>28 kg/m2、非甾体类抗炎药服用史、合并抑郁症等，均会增加RE的难治风险。