降钙素原在急性心力衰竭中的临床应用价值及局限性

李培培，杜贝贝，杨萍

生物标志物在心力衰竭（HF）的诊断与管理中有非常重要的作用。脑钠肽（BNP）及N末端脑钠肽前体（NTproBNP）目前已在临床上广泛应用。近年来较多的新型心力衰竭生物标志物不断被发掘，如降钙素原（PCT）、高敏肌钙蛋白、可溶性ST2、半乳糖凝集素-3（GAL-3）等[1，2]。其中，PCT是包含116个氨基酸的蛋白质，由位于人11号染色体上的CALC1基因表达，健康成人外周血中PCT浓度小于0.1 ng/ml[3，4]。近年来，PCT在急性心力衰竭（AHF）的临床管理中出现了很多新的证据和理念，本文将针对上述进展进行总结、综述。

1 HF与PCT的相关性

根据疾病发生的时间、速度及严重程度，HF可分为AHF和慢性心力衰竭（CHF）。炎症反应在AHF的病理生理和CHF的病程进展中具有独特作用。相关炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-3（IL-3）、白介素-6（IL-6）及转化生长因子β（TGF-β）等，可诱导心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、心肌纤维化、心肌重塑等[5，6]。血清PCT作为炎性反应标志物，有报道表明其水平的升高会引起一些炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）剂量依赖性增高[7]。IL-6又可间接诱导PCT合成[1]。因此，血清PCT可能在AHF的病理生理及CHF的病情进展中具有潜在作用。

2 AHF患者血清PCT水平的决定因素

研究表明除外感染的AHF患者血清PCT水平较正常健康成人升高[8，9]。为研究其升高的主要决定因素，Demissei等[10]纳入了PROTECT试验中的1781例除外感染的急性失代偿心力衰竭（ADHF）患者，多元Logistic回归分析示心率增快、肺部湿啰音增多、低血清白蛋白及血红蛋白水平、高血尿素氮及白细胞计数（WBC）水平与血清PCT水平升高相关，其中血WBC与PCT的相关性最强。Mollar等[11]研究发现除外感染的AHF患者估算的肾小球滤过率（eGFR）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、血淋巴细胞百分比、血钠与logPCT（以PCT的对数形式为独立变量）呈负相关，血WBC与logPCT呈“J”型相关，高敏肌钙蛋白T（TNThs）、超敏C反应蛋白（CRP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、内毒素与logPCT呈正相关，血压、心率、年龄、左室射血分数（LVEF）、NT-proBNP、TNF-α、IL-1β、IL-6、白介素-10（IL-10）与logPCT不相关，其中eGFR与logPCT的相关性最强，该研究认为静脉淤血、炎症反应及肾小球滤过率是除外感染的AHF患者血清PCT浓度升高的主要决定因素，并认为AHF患者血清PCT水平的上调可能很大程度上依靠内毒素介导的免疫活化反应。然而，Villanueva等[12]研究显示除外感染的AHF患者内毒素与PCT四分位数（PCT quartiles，PCT-Q）无相关性，总胆固醇、收缩压与PCT-Q呈负相关，GAL-3与PCT-Q呈正相关。可见，除外感染的AHF患者血清PCT水平升高的主要决定因素尚存在争议，需进一步系统研究。

3 PCT在AHF患者是否合并感染中的诊断价值

Berge等[13]认为PCT对于诊断AHF患者是否合并肺炎的能力优于CRP及WBC。Aïssou等[8]对七项随机对照试验进行荟萃分析（共9514例急性呼吸困难患者，其中5810例患者患有急性或慢性HF），结果显示：HF合并肺炎组的PCT浓度趋向高于单纯AHF组（P=0.059）；HF合并肺炎组的PCT浓度和单纯肺炎组的PCT浓度相似（P=0.33）；单纯AHF组的PCT浓度高于无HF无肺炎组（P＜0.001）。此研究证实AHF会引起血清PCT水平升高，提示AHF患者诊断感染的PCT阈值可能更高。国内一项大型多中心研究以充血性HF患者为研究对象，结果显示诊断感染的PCT临界值随HF严重程度的升高而显著增高，Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ级充血性HF患者诊断合并感染的PCT临界值分别为0.086 μg/L、0.192 μg/L和0.657 μg/L[14]。此外，Alba等[15]研究显示ADHF除外肺炎患者的PCT临界值为0.1 ng/ml（敏感度97%，特异度69%），ADHF合并肺炎PCT临界值为0.4 ng/ml（特异度97%），并认为PCT与NT-proBNP联合使用可更精确的鉴别AHF和/或肺炎的诊断。

4 PCT在指导AHF患者是否抗生素治疗的临床价值

Loncer等[16]认为常规检测血清PCT可帮助AHF患者评估病情、指导抗生素应用。大型多中心BACH（Biomarkers in Acute Heart Failure）试验发现，AHF患者PCT＞0.21 ng/ml时未应用抗生素，90 d全因死亡率明显增高；PCT＜0.05 ng/ml时应用抗生素，90 d全因死亡率也明显增高；而PCT浓度在0.05~0.21 ng/ml之间时是否应用抗生素治疗并不影响生存率[9]。Schuetz等[17]研究纳入proHOSP试验中的以急性呼吸道症状为主诉就诊的233例既往有CHF病史的患者，对这些患者进行二次分析发现：PCT＜0.25 μg/L时，PCT指导治疗组较经验治疗组不良结局发生率显著降低；PCT＞0.25 μg/L时，PCT指导治疗组较经验治疗组抗生素暴露时间明显缩短，不良结局发生率无差异。该研究认为CHF患者在合并急性呼吸系统症状或怀疑呼吸系统感染时，应用PCT来区分AHF与下呼吸道感染、指导抗生素治疗，可以缩短抗生素暴露时间、改善治疗效果；而在没有潜在感染的AHF患者中，如果不加区别地使用抗生素，可能产生有害影响。

5 PCT在AHF预后中的临床意义

为研究PCT在AHF患者预后中的临床意义，Demissei等[10]纳入来自PROTECT试验的1781例除外感染的ADHF患者，研究其住院期间及出院后结局与血清PCT水平的关系，发现PCT水平的升高与ADHF患者住院期间治疗失败几率的增加相关（OR=1.2，95%CI：0.8~2.2）。当PCT＞0.2 ng/ml时，出院后30 d因心血管/肾源性死亡率或再住院率、30 d全因死亡率及再住院率、180 d全因死亡率均明显升高。但在校正了包括年龄、白蛋白、血钠、肾功能、既往HF住院史、水肿和收缩压在内的影响预后的相关因素后，除外感染的ADHF患者PCT水平仅与30 d全因死亡率明显相关（HR=2.3，95%CI：1.3~4.2）。Loncar等[16]以除外活动性感染的ADHF患者为研究对象，于入院当天、住院72 h及出院时分别检测血清PCT水平，结果显示入院当天及出院时PCT水平较高的患者，3个月后全因死亡率及再住院率明显升高（以0.107 ng/ml作为PCT临界值，敏感度和特异度分别为57.5%、74.2%，阳性预测值及阴性预测值分别为41.8%、84.4%），入院后72 h内PCT水平升高的患者3个月预后较差，高PCT水平患者的终点事件发生率是低PCT水平患者的1.4倍。上述研究表明血清PCT水平对除外感染的AHF患者短期预后的评估有重要意义。

Villanueva等[12]研究纳入261例除外活动性感染的AHF患者，对其进行维持平均2年的随访，发现logPCT与全因死亡率呈线性正相关（HR=1.43，95%CI：1.12~1.82，P=0.004）；除外入院期间死亡及失访的患者，logPCT与全因再住院次数呈正相关（I R R=1.2 2，9 5%C I：1.02~1.44，P=0.025），logPCT与AHF原因再住院次数相关（IRR=1.28，95%CI：1.02~1.61，P=0.032）。该研究认为除外感染的AHF患者的血清PCT水平与其长期死亡及再次住院的风险呈独立正相关。

6 PCT检测在AHF中应用的局限性

由于临床上针对血清PCT水平的影响因素较多，急性冠脉综合征、终末期肾病、肝硬化、胰腺炎、甲状腺髓样癌、外伤、近期手术、大面积烧伤等非感染性疾病均可导致血清PCT水平升高[18-20]。PCT在AHF的临床管理及预后方面仍存在诸多局限性[21]。2017ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南也未推荐PCT作为HF诊断及预后的生物标志物[22]。MOCA研究[23]则认为生物标志物的联合使用对ADHF患者危险分层及预后的评估优于单一生物标志物。目前为明确疑似AHF的患者常规检测PCT是否可帮助改善预后，IMPACTEU试验（一项多中心、国际性、前瞻性、随机对照试验）正在研究中[24]。

血清PCT作为潜在的新型心力衰竭生物标志物，在AHF患者鉴别感染、指导抗生素治疗、评估预后中均有重要的临床应用价值。但由于其影响因素较多，临床应用存在局限性。目前PCT的临床价值体现在与多个临床变量（症状、体征、其它生物标志物、辅助检查等）相互结合，以增加诊断、预后、危险分层评估的灵敏度及特异度，共同指导AHF患者的临床决策。