冠状动脉微循环障碍发病机制研究进展

刘磊，姚道阔，陈晖

2013年欧洲心脏病学会指南首次强调了小血管和微血管病变在冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）发病机制中的作用[1]。资料表明，约40%的冠心病患者有缺血性心绞痛， 而冠状动脉（冠脉）造影检查未见狭窄存在，其主要原因是存在冠脉微循环障碍（CMD）[2]。经研究表明CMD是远期心血管事件的独立预测因子， 与急性心肌梗死的预后密切相关[3]，目前已成为了治疗靶点。

冠脉微循环是血流阻力调节和灌注的场所，为组织提供氧气和营养，去除代谢废物，控制炎症和损伤修复，以及进行与组织间的液体交换。CMD存在于多种心脏或全身疾病中，如心肌病、冠脉粥样硬化、自身免疫病、高血压等，但其发病机制较为复杂，且目前尚不清楚。本文将对冠脉微循环障碍发病机制的研究进展做一综述，旨在探讨其可能的治疗靶点。

1 发病机制

1.1 微循环结构异常表现为管腔阻塞、管壁通透性增加、血管重构、血管面积减少及血管周围纤维化等。多见于肥厚型心肌病或高血压等疾病，主要引起微血管内负性重构，出现血管平滑肌细胞肥厚、胶原沉积等引起血管壁内中膜增厚，管壁/管腔比例增加，毛细血管稀疏以及血管壁纤维化[4]，这些微循环的结构异常引起微血管管腔狭窄及微小动脉阻力增加，且已被活检证实[5]。另外，这些疾病同样可以引起心肌增厚，压迫微血管，也是结构异常的原因之一。

1.2 微循环功能异常

1.2.1 内皮细胞依赖性血管内皮功能损害见于各种心血管疾病以及胰岛素抵抗、肥胖和2型糖尿病患者。早期阶段，主要的内皮改变仅是功能性的，之后出现结构性异常。内皮功能障碍的特点是：内皮介导的血管舒张功能减弱，血流动力学异常，纤溶能力受损，生长因子分泌过多，粘附分子和炎症基因表达增加，活性氧过度生成，氧化应激增加，细胞层通透性增强[6]。其中关于内皮细胞功能的相关研究领域中，对涉及一氧化氮（NO）的比例最多。

1.2.1.1 NO生成减少内皮细胞在冠脉微循环的血流调控中起着重要作用，主要依赖于NO的产生和释放，现已被多种研究证实。冠脉心外膜和阻力血管及外周动脉中均可检测到内皮功能障碍，且先于血管发生动脉粥样硬化形态学改变，经研究显示，心血管病的危险因素均与内皮细胞功能障碍有关[7]。NO的产生主要依靠内皮型一氧化氮合酶（eNOS）将L-精氨酸转化为L-瓜氨酸过程中，由内皮细胞合成，甲基四氢叶酸是ENOS的辅助因子[8]，并由循环血液引起的剪应力作用释放出来。NO向血管平滑肌细胞扩散，激活可溶性鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷（cGMP）水平升高，松弛平滑肌细胞。此外，NO还能抑制白细胞的粘附和迁移、平滑肌细胞的增殖、血小板的粘附和聚集，并能抑制抗动脉粥样硬化作用的细胞凋亡和炎症反应。故一氧化氮合酶活性减低、辅助因子的减少均参与内皮舒张功能的异常[7，9]。当冠脉发生急性闭塞时，内皮细胞遭受缺血缺氧，内皮细胞表面被层（ESL）降解，ESL具有传递剪切力的作用，使得内皮细胞进一步损伤，细胞内糖酵解增加，导致细胞内酸中毒和钙超载。剪切力与低密度脂蛋白的转运、炎症反应、血小板活化、血栓形成等过程有关。既往研究报道，女性患者发生微循环功能障碍的比例较男性高，原因是女性冠脉内径小、血流速度快、内皮剪切力较高，内皮细胞易受损伤[10]。绝经后女性动脉粥样硬化的发生率明显上升，可能失去与雌激素的保护作用有关。经动脉内或冠脉内注射雌激素可以改善绝经后女性动脉粥样硬化的内皮依赖性血管舒张功能[11]。近来研究显示，对于无明显冠脉梗阻的患者，女性CFR较男性低，但IMR无明显性别差异，与之前研究不一致，表明男女间CFR的差异不一定与微血管功能障碍的存在与否有关，而是测量本身的结果导致，且CFR作为衡量女性微循环障碍的指标可能不理想[12]。另外，线粒体通透性转换孔（MPTP）的开放可能与微循环障碍的发生有关。MPTP是线粒体膜的大电导通道，在生理状态下处于关闭状态。钙超载发生时可进一步导致MPTP开放，导致线粒体肿胀、线粒体膜电位去极化和内皮细胞死亡，这可能与心肌再灌注损伤有关[13，14]，但具体机制不清。Lin等[15]通过对小鼠内皮细胞研究表明糖尿病导致的CMD的发病机制可能是与Mst1过度表达增加了内皮细胞自噬和凋亡有关，Mst1敲除后可明显减轻糖尿病所致的心功能障碍和微血管损伤。

血清不对称二甲基精氨酸（ADMA）水平增加是另一个引起NO减少的原因。ADMA是一种天然存在于人体血液中的修饰氨基酸，是内皮型eNOS的竞争性底物，具有抑制NO生成的作用，因此在动脉粥样硬化发生、发展中起到重要作用[16]。ADMA的增加在许多内皮细胞依赖性冠脉心血管功能异常的情况中可被检测到，循环水平的ADMA含量增加，心血管疾病发生的概率越高[17]。在一些前瞻性研究中，ADMA被认为是心血管事件的独立预测因子。

1.2.1.2 NO降解增加内皮细胞功能异常、凋亡，再灌注治疗后出现氧化应激反应的增加，eNOS解偶联，eNOS从产生NO的酶转化为产生超氧阴离子的酶， 超氧阴离子易与NO反应生成过氧亚硝酸根，使NO的降解增加，降低NO的生物利用度，影响内皮依赖性冠脉微血管舒张功能[9，18]，且可引起内皮细胞迁移、血管生成功能障碍，血管增殖修复异常，血管坏死增加，引起微血管稀疏和微血管密度降低[19]。在这种情况下，抗氧化剂的应用可能改善内皮细胞功能，改善微循环异常。

1.2.1.3 内皮祖细胞缺乏新的证据表明，骨髓来源的内皮干细胞和内皮祖细胞（EPCs）有助于血管损伤的修复，并在组织修复中发挥一定作用，但其重要性尚不清楚。内皮功能障碍的程度与EPCs的数量有关，因此，血管内皮功能障碍的机制之一可能是参与血管修复的EPCs相对缺乏[20，21]。

1.2.2 非内皮细胞依赖性

1.2.2.1 平滑肌细胞功能障碍平滑肌细胞可保持显著的可塑性，维持血管壁弹性。但其可能因局部环境信号的变化如生长因子、炎症介质、基质成分和细胞间的相互作用而在表型上发生改变，产生去分化增殖，使收缩功能下降，分泌胶原、弹性蛋白和蛋白多糖等细胞外基质减少[22]。目前平滑肌细胞功能障碍引起微循环异常的机制不清，可能与细胞内cAMP的产生减少，钙离子进入平滑肌细胞增多有关及cGMP生成减少，使得平滑肌细胞对于NO的反应性减低相关。这些变化可使平滑肌细胞上的钾、钙通道等出现异常。目前临床上常应用腺苷来刺激微血管扩张，它在正常生理状态下对于冠脉充血无明显作用，在心肌缺血情况下，腺苷可促进冠脉血管扩张，这是由于其通过增加平滑肌细胞内钙离子浓度实现的[23]，可能与平滑肌细胞轻链蛋白上的Rho激酶相关[24]。

1.2.2.2 自主神经功能障碍冠脉微循环功能异常可能与心肌α-肾上腺素能受体激活有关[25]，导致去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ增加，引起冠脉微血管收缩， 心肌灌注减少，导致微循环功能障碍。在冠脉造影正常和不典型胸痛的患者中，静息状态下只有微乎其微的α-肾上腺素能受体参与反应，而在存在冠脉内皮功能障碍和动脉粥样硬化的情况下，运动时和冠脉干预过程中可以观察到α-肾上腺素能受体激活反应增强[19]。故自主神经功能障碍可能是参与微循环功能障碍的一个原因。

1.2.3 血管收缩血管收缩导致微循环功能异常与血管收缩介质的释放增加或平滑肌细胞对于血管收缩的刺激敏感性增加有关。如内皮素1、血栓烷A2水平的增加，引起血管舒缩异常[26]。而某些缩血管物质能够选择性的收缩微血管，对心外膜冠脉影响极小，当血液循环中血管舒缩介质释放不平衡时则可出现微血管舒缩的异常。约1/3的行PCI后患者冠脉微血管收缩是微血管阻塞的重要病因。

1.2.4 血管内阻塞血管内阻塞是另一种引起冠脉微循环功能障碍的机制，可能由粥样斑块破裂碎屑、微血栓和中性粒细胞-血小板聚集阻塞微循环导致，这种可引起小灶性心肌梗死。随着介入技术的发展，粥样斑块破裂碎屑阻塞微血管可能是医源性冠脉微循环功能障碍的原因，陈慧斐等[27]经研究发现，经皮冠脉腔内血管成形术（PTCA）及支架置入后的患者，其IMR水平均较前有所升高，提示经皮冠脉介入治疗（PCI）损伤冠脉微循环。Testa等[28]分析了肌钙蛋白升高对术前指标正常的PCI患者预后的影响，显示围手术期肌钙蛋白升高使得18个月随访期内重大心血管事件发生的风险增加了50%，死亡风险增加了2倍，心肌梗死风险增加了3倍，再次PCI的风险增加了50%。

心肌再灌注可能促进炎症的发生，中性粒细胞聚集到微血管中引起阻塞。激活的白细胞释放白三烯及血栓素等因子， 导致毛细血管痉挛及血小板黏附聚集在微血管内，形成微栓子，引起微循环阻塞。研究表明，高水平的C反应蛋白与CMD患者缺血发生频率的增加有关，且系统性红斑狼疮患者中微血管功能异常的发生率更高， CFR与C反应蛋白成负相关[29]。在无冠心病危险因素的X综合征患者中，炎症可能是导致CMD的一个病因[30]。在相当大比例的急性心肌梗死患者中，PCI虽可实现心外膜冠脉再通，但不能实现心肌再灌注，这种情况称为“无复流”，这种现象可能与内皮细胞受损，抗凝功能异常，暴露的内皮组织激活内外源凝血途径，生成凝血酶，促进纤维蛋白原形成，与活化的血小板聚集成团，形成微血栓。多见于伴有冠心病危险因素如糖尿病、肥胖、吸烟等情况下。

1.3 血管外机制

1.3.1 血管外压迫众所周知，冠脉内血流受收缩期和舒张期心肌内和心室内压力变化的影响，冠脉内血流主要来源于舒张期。所有增加舒张期心室内压力的因素均能够影响冠脉血流，这种机制多见于高血压及心肌组织胶原蛋白含量增加引起的舒张功能障碍[31]。

1.3.2 舒张期灌注时间缩短冠脉血流主要来源于心室舒张期，而舒张时间对心肌灌注起着重要作用，在正常生理状况下，即使剧烈运动时机体也可维持正常的心内膜及心外膜的血管灌注。但在舒张期动脉压力低于心室压力的疾病如主动脉瓣狭窄、冠脉临界病变等情况下，出现舒张时间缩短，左心室舒张压升高，收缩末期收缩压升高等将使冠状动脉血流明显减低。

1.3.3 组织水肿组织水肿是另一个引起心脏微循环功能障碍的原因。当缺血缺氧发生时，心肌代谢产物弥散至心肌间质，缺血再灌注后内皮过度挛缩引起的缝隙形成、内皮细胞死亡和基底膜破坏均可增加微血管壁的通透性，再灌注后炎症反应等导致心肌发生水肿[32]，压迫冠脉微血管，使冠脉微循环阻力增加。这种在心脏外科手术期间可能较为常见。

1.4 微循环对损伤的易感性微循环对损伤的易感性可能是遗传性或获得性的。Fedele等[33]通过研究显示冠脉微循环异常可能与内皮型eNOS及冠脉的电压门控钠通道（Nav1.5）及电压门控钾通道（Kir6.2）的单核苷酸多态性相关。择期PCI患者有些可以观察到CMD的存在，而在冠脉梗阻几小时内行初次PCI的患者中并未观察到，提示可能与获得性易感性相关，尤其是糖尿病和高胆固醇血症的存在，被证实与微循环再灌注损伤有关，缺血预处理对微循环功能改善有一定的作用[2，34]。

1.5 其他尚有其他一些假设如细胞间缝隙连接电信号传递异常或局部代谢反馈调节包括对局部氧情况的感应、信号物质的产生或相应受体的活动等环节异常，均有可能导致CMD的发生。据报道，镰刀型细胞贫血患者红细胞精氨酸酶活性升高与血浆NO水平降低和红细胞损伤有关，在CMD发生过程中，红细胞内代谢信号异常也可能与之相关。但这些尚无依据支持，仍需探索。

2 小结

近几年CMD一直是心血管领域研究的热点，其与心肌缺血的关系仍存在诸多未解之谜，其具体发病机制目前尚不清楚， 多种研究结果不一，治疗方案也未得到充分认定。冠脉微循环是冠脉血流阻力的主要来源， 承担着调节冠脉血流量的重要任务，其结构及功能发生异常均可以导致CMD发生，在多种情况下是心血管疾病风险的标志，对其发病机制的进一步明确将有利于心肌缺血的再认识和治疗，为未来心血管领域提供崭新的思路。