冠状动脉钙化病变干预策略及治疗进展

李晓冉， 赵笑男，陈晖

冠状动脉钙化（CAC）是钙盐异常沉积于冠状动脉（冠脉）血管壁，通常认为是动脉粥样硬化的自然进展过程。CAC广泛共存于糖尿病、慢性肾病、心血管疾病中，随着年龄增长，血管钙化发生率也逐年增加。在70岁以上人群中，93%的男性和75%的女性有不同程度的血管钙化[1]。接受择期经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者中，中、重度钙化病变比例可达30.8%，而急性冠脉综合征（ACS）接受急诊PCI的患者中，31.9%为钙化病变[2]。CAC由于病变较硬，且常伴迂曲、成角，是PCI的难点之一，增加了冠心病PCI的难度及并发症的发生率。

1 冠脉钙化的成因及分类

CAC是血管壁的平滑肌细胞、内皮细胞、粥样细胞等，在氧化应激、炎症刺激或机械损伤时表达成骨细胞表型及成骨相关蛋白，从而促进细胞外基质矿化，引起钙磷复合物在血管壁大量沉积[3]，导致血管壁僵硬，顺应性下降。多项研究证实：年龄、性别、吸烟、社会环境因素、血压、高脂血症、高血糖、阻塞性睡眠呼吸暂停、终末期肾病等与冠脉钙化相关[4]。根据钙化位置不同，CAC可分为中膜钙化和内膜钙化（亦称表浅钙化），内膜钙化是钙磷结晶在粥样斑块的脂质坏死核内沉积并发展的过程，常发生在动脉粥样硬化斑块的部位，是冠脉粥样硬化病变的重要标志。如其呈点状钙化则是斑块不稳定的因素，易导致斑块破裂，而大片钙化是斑块稳定的标志[5]。中膜钙化常见于小动脉，也可见于主动脉壁，与内膜钙化有着不同的产生机制，并不一定出现在粥样硬化斑块附近，而与慢性肾脏病、糖尿病、钙磷代谢紊乱关系更大。中膜病变可使血管僵硬，血管调节性变差，增加心血管事件风险。

2 CAC的检测

2.1 冠状动脉造影（CAG）CAG对CAC的敏感性较低，但特异性很高。研究发现CAG评估钙化的敏感性和特异性分别为40%和82%[6]。对于严重钙化病变，特异性可达98%。CAG通常将CAC分为三度：无或轻度、中度、重度。中度：造影剂注射前仅在心脏跳动时发现密度增高影；重度：心脏透视或在造影剂注射前心脏图像停帧时即发现密度增高影。CAG的缺点是不能判断钙化与管腔的关系。

2.2 血管内超声（IVUS）IVUS比CAG能更直接显示血管腔及管壁的形态结构，更实时观察钙化病变范围及程度，是目前诊断CAC的金标准，对CAC具有极高的敏感性和特异性[7]。钙化病变在IVUS中表现为高回声后方有声影，而微小钙化表现为高回声区域。根据钙化在IVUS图像上血管内壁的分布位置，可分为三种类型：内膜钙化、基底膜钙化、混合钙化。根据钙化病变累及血管腔的范围，将钙化病变分为4级：Ⅰ级为钙化范围＜90°，Ⅱ级为钙化范围90°～180°，Ⅲ级为钙化范围180°～270°，Ⅳ级为钙化范围≥270°。IVUS还可检测结节性钙化，评估钙化径向和纵向范围，但不能评估钙化的厚度[8]，不能测量所有的冠脉血管。同时由于钙化声影的影响，IVUS易低估钙化病变程度。

2.3 光学相干断层扫描（OCT）OCT分辨率较IVUS高，诊断钙化病变的敏感性为96%，特异性为97%[9]。钙化病变在OCT成像中表现为边界清晰、分层均质的低信号图像，对钙化的形态、厚度的检测比IVUS更清晰。同时，OCT具备无声影效应，能评价钙化病变整体及钙化后部的病变；可识别钙化弧度、长度、厚度、钙化小结以及在钙化表面的组织厚度；可准确识别内膜和中膜钙化，对钙化环的断裂也能清晰显示，并穿透钙化层，显示粥样硬化斑块的各种组分（如脂质含量、纤维帽和微钙化）[10]。缺点是穿透力差（1～2 mm），无法评估冠脉管壁深部的钙化。

2.4 CTCAC在CT上表现为高密度影。中膜钙化通常为沿冠脉走行的规则平滑线性高密度影，而内膜钙化通常是不规则、不光滑的点状影。因CT的空间分辨率较高，可量化钙化的情况，因此是对CAC进行定量分析最常用的方法，Agatston积分是目前最常用的钙化积分，已被充分证明与冠脉粥样硬化负荷的组织学表现密切相关[11]。根据钙化积分与心血管事件风险间的相关性，通常将钙化积分进行分层。最常见的分层为0 分、1～99分、100～399分和≥400分[12]。研究表明钙化积分≥400分，则提示严重斑块负荷，常伴有严重的冠脉狭窄，是冠心病的高风险人群。但CTA钙化可造成晕状伪影出现，影响对钙化斑块管腔狭窄的评估。

2.5 正电子发射断层扫描18F-氟化钠（18F-NaF）是一种正电子发射断层扫描（PET）示踪剂，可定位不稳定斑块内的微钙化，同时早于组织学水平识别出不稳定斑块。Joshi[13]观察的40例急性心肌梗死患者中，通过18F-NaF PET发现37例（93%）患者存在罪犯斑块，显示了 18F-NaF PET在评估CAC稳定方面具有重要价值。因此，18F-NaF PET在检测高风险动脉粥样硬化斑块和CAC的活动方面有较好的应用前景，还可能成为未来确定心血管危险分层的工具。

3 钙化病变的介入治疗策略

钙化病变通过性差、PCI并发症多、远期预后不良，特别是中、重度钙化病变是导致PCI手术失败和血管急性闭塞的主要危险因素。在PCI飞速发展的今天，钙化病变PCI仍是介入医师所面临的难题之一。

3.1 根据病变情况选择不同治疗策略

3.1.1 钙化程度的不同对于钙化病变的高发人群（如糖尿病、吸烟、慢性肾病等），推荐在CAG前应用CCTA对CAC的范围和程度进行预评估。如果PCI术前未行CCTA，CAG时见冠脉严重钙化病变者，推荐术中行IVUS或OCT检查，以评估钙化病变部位及范围并指导治疗；CAG提示冠脉外膜钙化者无需行IVUS或OCT检查。对于CAG或IVUS示轻、中度钙化病变且非开口病变者，可直接行球囊扩张，当球囊扩张压力达16 atm未能充分扩张病变时，不宜强行扩张，应及时转换进行旋磨治疗。对于重度钙化病变或开口钙化病变，特别是IVUS提示钙化弧≥270°范围的内膜钙化，可以直接旋磨[14]。而对于同时存在严重钙化伴多支血管病变，SYNTAX积分高的患者需要一个心脏团队来评估收益、风险后，选择最佳的血运重建方式。

3.1.2 钙化位置的不同钙化位于斑块基底部（深部钙化），对 PCI操作影响不大，无需旋磨治疗，但有导致支架膨胀不良的风险，影响远期预后，因此支架后需充分高压后扩张。冠脉内膜钙化，钙化斑块使管腔变形，多呈严重的偏心性狭窄。部分病变造影显示钙化不明显，但事实上存在着严重内膜钙化，尤其是严重的内膜钙化（≥270°），导致导丝、球囊难以通过，是临床中最难以处理、易出现并发症的病变，直接影响患者远期预后，因此需充分的预处理，通常需要切割球囊或旋磨术治疗或二者联合。IVUS和OCT是评估内膜钙化严重性较为精确的方法，某些介入操作的特征也可能预示严重冠脉内膜钙化，例如当PCI导丝通过可疑钙化病变时阻力增加、涩滞不前，且不能将狭窄节段拉直，或预扩张时球囊局限性扩张不良（狗骨头状）等，预示严重冠脉内膜钙化。

3.1.3 钙化成角的不同钙化病变常伴随血管成角、迂曲，进一步增加介入器械通过的难度、增加介入过程中的风险，如介入器械不能到位、支架脱落、导丝断裂、支架纵向压缩等风险的发生。预处理时旋磨的风险也明显加大，对于迂曲钙化病变，宜慎重选择血运重建策略。

3.1.4 钙化结构的不同钙化结构主要是发现有无钙化小结或环状钙化，IVUS及OCT均可准确识别，对钙化环的断裂也能清晰显示。影像学一旦发现此类病变，应毫不犹疑地进行旋磨，对于内膜环状钙化病变，还要配合切割球囊，只有进行充分的预处理才能保证随后支架置入的顺利。

3.2 介入器材不能通过时的策略由于钙化病变导致血管坚硬、管腔狭窄，有些管腔迂曲、成角，严重时导致导丝、球囊难以通过病变到达血管远端，或支架推送困难。术前充分预判，选用支撑力强的、大号导引导管，使用深插、锚定、Guidezela、双导丝等加强支撑；使用超滑导丝、微导管支撑协助导丝通过病变。对于微导管确实不能通过病变者，可把微导管抵住病变近端，小心调整旋磨导丝通过病变后直接旋磨。

3.3 钙化病变球囊选择策略

3.3.1 选择非顺应性球囊钙化病变多数情况下需较高的压力扩张，因此应选择适合病变的短、小、非顺应性球囊（高压球囊），以充分扩张病变，尽量减少对临近非钙化病变的过度扩张，减少冠脉内膜撕裂和夹层的风险。对于轻度、表浅钙化病变可使用半顺应性球囊。但半顺应性球囊对中、重度钙化病变扩张成功率低、并发症发生率高，当球囊压力达16 atm未能充分扩张病变时，应撤出球囊，选择其他方法[14]。非顺应性球囊可打到18～20 atm，甚至30 atm。每次扩张后要仔细观察病变是否打开，有无斑块撕裂和球囊破裂，避免出现大的撕裂、夹层和血管穿孔等。对于较低压力扩张即出现撕裂或球囊破裂者一定要慎重，应尽早考虑下一步的策略：停止手术、用非顺应性球囊扩张还是旋磨。

3.3.2 循序渐进扩张法球囊直径、扩张压力应从小到大、渐进增加。对于严重的钙化狭窄病变，可先采用小直径、大压力尝试扩张。对于一般病变狭窄，可先选用2.0 mm的球囊扩张，对于钙化严重但狭窄不严重的病变，可直接选择较小的非顺应性球囊行高压扩张。如果非顺应性球囊在压力较低状态下扩张即出现破裂，最好直接采用旋磨。

3.3.3 充分利用特殊球囊对钙化等硬病变使用常规球囊是无法扩开的，此时应选择应用特殊球囊如切割球囊、棘突球囊等有可能满意扩张。

4 钙化病变的预处理

目前临床常在支架植入前对普通球囊无法通过或扩张的病变进行斑块修饰，确保后续器械通过病变并保证支架充分扩张。

4.1 斑块扩张类器械切割球囊：与普通球囊的钝性、无序扩张相比，切割球囊能以较低压力获得对斑块有序、充分扩张，对血管内膜损伤小、炎性反应轻，在钙化病变中具有重要的临床应用价值[15]。对于IVUS提示的Ⅲ～Ⅳ级严重钙化病变不建议使用切割球囊。使用切割球囊时最大扩张压力不应超过12 atm，以免过高的压力导致刀片嵌顿而难以收回。对于小血管（直径＜2 mm）、弥漫性病变（长度＞20 mm）、无保护的左主干病变、高度成角及极度扭曲血管的病变、严重的钙化病变慎用切割球囊[14]。

棘突球囊：在球囊进入斑块并扩张时三个尼龙棘突通过其垂直挤压作用而切断钙化环，与普通球囊和切割球囊相比，棘突球囊大大降低了对正常血管壁的损伤风险[16]。

双导丝球囊：与切割球囊比较，通过性较好，但效果不如切割球囊。在球囊加压过程中，通过附加导丝能够利用集中、较低的扩张压力，对血管壁进行聚力纵向切割，最大程度减少血管内膜损伤。

刻痕球囊：与双导丝球囊类似，作用原理是利用球囊外附着的镍钛导丝进行压力聚焦，把扩张压力聚焦于外附导丝上，因与斑块接触面积较小而产生较大的压强，其扩张压力低，对血管内膜损伤小。

AngioSculpt球囊：AngioSculpt球囊是在切割球囊和双导丝球囊（dual-wire balloon）基础上的改进产品，由三条镍钛合金丝包绕球囊表面形成一个笼子。球囊扩张时笼子上的螺旋形金属丝滑动和旋转，产生轴向力量切割冠脉斑块，有利于打开斑块使管腔扩大[17]。

巧克力（Chocolate）球囊：与AngioSculpt球囊类似，在其球囊表面有横向和纵向的导丝束缚形成类似于巧克力样的凹凸结构，在球囊充盈扩张时有导丝束缚的区域就会形成一个相对低压区，在低压下可均匀、快速扩张血管壁，产生一定的缓冲作用，减少球囊扩张对血管内膜的损伤，减少夹层形成和补救性支架植入。

4.2 斑块修饰类器具

4.2.1 冠脉旋磨术（RA）RA对于严重钙化、偏心钙化、环状钙化、钙化小结等病变效果较显著。旋磨术利用在头端带钻石的磨头，打磨裂解钙化组织、减小钙化容积，而对软组织的打磨作用很弱。在旋磨基础上，联合切割球囊，通过有效产生钙化环断裂，辅助良好的扩张，可获得更大的管腔面积和良好的支架膨胀效果。对冠脉重度钙化病变实施旋磨联合切割球囊成形术，显著增加支架置入后的最小管腔面积和即刻管腔获得面积，安全性良好。2015年欧洲旋磨专家共识指出，旋磨术的作用是斑块修饰，即使钙化斑块组织变得光滑，去除表面的钙化小结凸起，也可在一定程度裂解浅层钙化组织，利于器械输送，为切割球囊的进入提供条件。而切割球囊，利用自身侧向挤压力，对钙化组织、纤维组织都有一定作用，且由于有较大直径的切割球囊可以选择，对较大血管腔可更有效的、局部的产生挤压力，进一步使斑块裂解。利用两种器械不同的特点和工作原理，协同作用，可对钙化斑块产生充分的裂解，提高预处理效果。

4.2.2 环形轨道旋切系统（环形OAS）环形OAS代表产品为冠脉360°响尾蛇轨道旋磨系统，旋磨泵电机驱动轨道旋磨导管的头冠高速旋转，手动操控其前后运动对钙化斑块进行旋磨，借助旋转时产生的离心力，在血管横截面作轨道运动。由于其偏心的安装，头冠仅与病变或斑块接触，可在不同的轨道上产生旋磨作用。ORBIT Ⅱ[18]是一项前瞻性、多中心、非随机对照的临床研究，纳入连续入院、伴有严重冠脉钙化的患者443例，支架置入术前进行环形OAS预处理。支架置入成功率达97.7%，从而为严重冠脉钙化病变治疗的选择增加了新方法。

4.2.3 碎石血管成形（Lithoplasty）系统为结合超声碎石与球囊血管成形技术开发的碎石血管成形系统，术中导管能够将超声发生器发出的声波沿导管输送到碎石球囊，使用间歇脉冲破坏位于血管壁浅表层和深层的钙质，震碎和重塑更深层的钙化病变，引起钙化部分形成微裂隙，球囊更易扩张[19]。

4.2.4 准分子激光冠脉斑块消融术（ELCA）在遇有严重狭窄钙化病变无法实现导丝交换时，可先行ELCA，为后续旋磨治疗创造条件。此外，ELCA对轻-中度钙化具有确定作用，此类病变常适用于吸收激光能量和随后的消融[20]。准分子激光不能直接打开钙化环，但可通过光机械效应，松动钙化下组织，松动钙化的“地基”而更易打开钙化环。严重钙化的病变对激光能量的抵抗力强，这种情况下首选旋磨术治疗。

5 钙化病变支架或药物球囊治疗

5.1 药物洗脱支架（DES）CAC为高阻力病变，常伴迂曲、成角等，支架通过较困难。同时，严重钙化病变可造成支架扩张不充分或贴壁不良，使支架内血栓形成和再狭窄发生率增高，影响患者临床预后[21]。因此，对于钙化病变，进行充分预处理后可置入DES。同时，如不对钙化病变行预处理，DES表面的聚合物药物涂层易受到破坏，从而降低药物抗血管内皮细胞的增生效果，且钙化负荷过重也不利于药物向血管壁渗透，而易发再狭窄。对于冠脉钙化病变经旋磨术后，可使血管内腔平滑，支架充分膨胀，降低支架内血栓和再狭窄发生率。冠脉内旋磨术联合DES在降低再狭窄率和靶血管血运重建率方面有大幅提高；与裸支架相比，置入DES新生内膜增生面积小，再狭窄率低，再次血运重建率低[22]。而新型DES的研发和更新，可使支架结构更合理、支架钢梁更薄、药物浓度更合适、支架通过性更强，从而使钙化病变介入治疗患者的预后得到改善。

5.2 可降解支架可降解支架受材料限制，一般通过性稍差，特别是对于迂曲、钙化病变。Panoulas研究入选了163例置入可降解支架的患者，其中62例（38%）为钙化病变，研究发现钙化病变的术后即刻管腔获得与非钙化病变差异无统计学意义，但似更易发生围术期心肌梗死[（13.1% vs. 5%），P=0.067][23]。尽管目前可降解支架在CAC中的应用仍缺乏大规模循证医学证据，但随着可降解支架结构的改进、材料的更新，可降解支架有望成为治疗CAC的有效方法。

5.3 药物球囊对于CAC药物球囊的效果，目前证据不多，期望多中心研究能够取得较好的结果，完成对钙化病变的介入无置入处理。

5.4 支架后超高压球囊应用有些冠脉病变在造影下的钙化并不明显，但支架置入后发现支架膨胀不良；而对于严重钙化病变，有时即使通过充分的预处理，但支架置入后仍不能充分扩张，此时处理比较棘手，用新型的非顺应性超高压力球囊（OPN NC）处理此类病变则成功率和安全性大大提高。OPN NC球囊的设计为材料优异的双层结构，有较大的抗高压性能，可耐受40 atm的超高压力。

6 冠状动脉旁路移植术（CABG）

对于严重钙化病变估计常规PCI困难或IVUS显示为Ⅲ～Ⅳ级的钙化病变，同时合并下列情况时，应选择CABG治疗：血栓性或溃疡性病变；严重成角病变＞60°，尤其成角＞90°；明显内膜撕裂病变；弥漫性病变，长度＞25 mm；严重左心功能降低者；导丝不能通过的慢性完全闭塞严重钙化性病变[14]。

总之，对于冠脉严重钙化，术前充分预判非常重要，血管内影像学技术的开展可使冠脉斑块钙化严重性得到充分评估，有助于制定病变的介入策略。对于需介入处理的钙化病变，术前充分预处理是其关键，切割球囊及旋磨术联合应用对于严重钙化病变具有重要价值。所有钙化患者血运重建前均应行完善评估，实施个体化治疗方案，结合病变特征、临床情况、患者意愿，选择合适的手术策略及器械，减少手术并发症，提高患者获益。