脑卒中的性别差异：流行病学、危险因素、治疗及预后

肖爽 朱以诚

脑卒中在全球的发病率、死亡率及致残率均占据较高水平，在西方国家，脑卒中是第3位最常见死亡原因，仅次于冠心病和癌症[1-2]。近年来，脑血管病仍是我国成年人致死和致残的首位原因。我国脑卒中仍呈现出高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率、高经济负担5大特点[3]。男女性别在流行病学、危险因素、临床表现和预后等均有所不同。因此，了解卒中性别差异在未来预防、治疗以及护理措施中均存在重要的意义。

1 流行病学

有关脑卒中不同性别发病率的研究结果各国报道不一，既有男性高于女性的报道，亦有无性别差异或女性高于男性的报道。在美国，女性在脑卒中患者数、存活人数、死亡人数比例大多超过半数[4]。在一项佛明翰心脏研究中，女性首次脑卒中的发病年龄明显高于男性(75.1岁比71.1岁)，男性85岁前脑卒中发病率高于女性，女性在85岁后脑卒中发病率高于男性，且在所有年龄段终生脑卒中风险较高，可能与女性平均寿命较长相关，而不同性别间脑卒中亚型和卒中严重程度并无统计学差异[5]。根据1990-2015年间全球神经系统疾病的负担报告，男性在脑卒中的发病率、死亡率、伤残调整寿命年均高于女性[6]。国内调查数据普遍显示，女性脑卒中发生率较男性更低。2016年《中国脑卒中防治报告》指出，男性与女性脑卒中平均年龄标化发病率分别为270/10万和161/10万[7]。

2 危险因素

2.1 高血压中国成人高血压粗患病率为27.9%，男性高于女性(24.5%比21.9%)，患病率随年龄增加而升高，在≥18岁成人高血压中，女性患者知晓率、治疗率和控制率均高于男性(分别为：55.3%比47.6%，50.1%比41.2%，18.2%比15.3%)[8]。日本一项以社区为基础的大规模城市人群研究显示，高血压对中年男性和女性的卒中终生风险(lifetime risk，LTR)均有明显影响，且对男性和女性的LTR影响相似，特别是对缺血性脑卒中患者[9]。因此，高血压仍然是脑卒中最重要以及可控的危险因素。

2.2 糖尿病糖尿病是男性和女性脑卒中共同的重要危险因素，糖尿病患者患缺血性脑卒中的风险较非糖尿病患者增加2倍[10]。2014年AHA/ASA女性卒中预防指南指出，相较于男性，女性糖尿病患者发生卒中的风险更强[4]。一项纳入了64项队列研究共累计775 385人和12 539次脑卒中事件的系统荟萃分析结果显示，女性糖尿病相关脑卒中的最大校正相对风险RR为2.28，男性为1.83，表明女性糖尿病患者脑卒中风险更大[11]。

2.3 房颤心房颤动(AF)是心血管疾病和死亡的主要原因。欧美国家与亚洲国家有关男女患病率的研究结论不尽相同，多项欧洲和北美研究显示，男性患房颤的风险是女性的1.5至2.0倍，但由于女性寿命较长且房颤患病率随年龄增长而上升，因此女性房颤患者的绝对数量高于男性[12]。而我国相关研究结果则显示，经调整年龄因素后男女房颤发病率相近[13]。Emdin等一项Meta分析发现，AF与女性所有死因的高危因素、卒中风险、心血管病死亡率和心脏事件风险显著增加有关[14]。与男性相比，在调整卒中亚型、严重程度和危险因素后，患有房颤的女性在卒中后36个月的功能依赖和复发风险也更大[15]。在房颤抗凝药物治疗方面也存在性别差异。一项来自美国的心血管数据显示，女性接受口服抗凝药物治疗的可能性低于男性(56.7%比61.3%，P<0.01)，在CHA2DS2-VASc评分的所有级别中，女性口服抗凝药物的使用率均低于男性[16]。女性房颤患者，尤其是大于75岁的女性，卒中风险更高，且从抗凝治疗中获益越大，而65岁以下的单纯房颤女性患者的卒中风险较低[17]。

2.4 血脂异常一般认为，血脂水平异常，尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)升高，增加了缺血性卒中的风险[18]。血脂异常与卒中风险之间的关联在男女中相似，Peters等一项Meta分析结果显示，升高的总胆固醇水平对脑卒中总体风险影响较低，女性的相对风险与男性无统计学差异[19]。一项大型前瞻性队列研究证实，在中老年女性群体中，尤其是蛛网膜下腔出血者，过低的LDL-C水平(LDL-C<70 mg/dL)可使出血性卒中的风险增加[20]。

2.5 偏头痛在一般人群和脑卒中患者中，女性患偏头痛的比例大约是男性的3倍[21]。偏头痛与缺血性卒中风险增加有关，尤其是年轻的偏头痛患者，其中风险最高的是伴有先兆偏头痛的女性[22]。在美国一项针对115 541名女护士的队列研究中，超过17 000名女性护士患有偏头痛病史，与偏头痛相关的卒中风险为1.62(OR：1.37～1.92)。针对浙江台州的一项前瞻性病例对照研究中，968例55～70岁缺血性卒中患者偏头痛患病率高于对照组(17%比4%，P<0.01)[23]。

2.6 与性别有关的危险因素

2.6.1女性特异性危险因素：2014年AHA/ASA女性卒中预防指南指出，妊娠、子痫前期、妊娠期糖尿病、口服避孕药的使用、绝经后激素的使用以及激素水平变化是女性特有危险因素[4]。妊娠相关性卒中是一种罕见但危及生命的事件。妊娠相关性卒中占孕产妇死亡的比例高达15%[24]。大多数妊娠相关卒中发生在分娩期之外，产前产后发病率相似，尤以妊娠期血压升高的子痫前期发生率更高[25]。荷兰Poorthuis等研究显示出血性卒中的危险因素包括自然绝经年龄在55岁以上和妊娠期高血压病史。卵巢切除术、妊娠期高血压病史和妊娠并发症增加了缺血性和出血性卒中的风险，而子宫切除术可能降低缺血性和出血性卒中的风险[25]。

2.6.2男性特异性危险因素：男性特异性危险因素在缺血性卒中包括雄激素剥夺疗法[26]。丹麦一项关于极端浓度的内源性激素与一般人群中缺血性卒中风险相关的研究发现，极低的内源性睾酮浓度与男性缺血性脑卒中的高风险相关，这一部分风险由超重和高血压引起[27]。

3 溶栓治疗及血管内治疗的性别差异

不同性别缺血性脑卒中患者的溶栓及血管内治疗也存在着差异。荷兰De Ridder等研究发现，在急性缺血性卒中患者中，与男性相比，女性进行静脉t-PA溶栓治疗的概率更低，女性患者卒中发病4 h内到达医院比例更少，从而获得溶栓治疗的机会也较小，这种差异可能与女性独居更多相关[28]。在美国一项跨10年(1997—2006年)的研究中，男性比女性更有可能接受静脉使用t-PA治疗，然而在研究期结束时，静脉t-PA使用的性别差异已经消失[29]。加拿大一项回顾性研究显示，溶栓治疗可提高男性以及女性缺血性脑卒中的治疗效果，静脉t-PA治疗组在男性和女性结局之间比较无统计学差异[30]。有关血管内介入试验的数据也支持这一结论，纳入5项随机试验的Meta分析显示，血管内血栓切除术对大多数由前循环闭塞引起的急性缺血性卒中患者有益，术后男性和女性的改良Rankin量表(mRS)评分均提高，改善与是否应用t-PA治疗无关[31]。因此，通过t-PA溶栓或血栓切除术均可改善男性及女性缺血性脑卒中结局。

4 预后

来自佛明翰研究56年的随访结果显示，性别在卒中亚型、卒中严重程度和病死率之间无统计学差异。由于女性预期寿命更长，女性在进食、穿衣、梳理、活动等方面的残疾率显著高于男性[5]。日本福冈脑卒中登记中心的一项急性脑卒中后短期预后相关研究显示，女性是出院时卒中预后不良的独立危险因素，性别与不良预后之间的关系因年龄而异，在70岁或以上的患者中，女性预后较男性差，但在70岁以下的患者中无性别差异[32]。台湾一项前瞻性队列研究显示，从基线严重程度、卒中亚型、传统血管病危险因素方面比较并无显著性别差异，女性预后不良的可能性更大，但女性并不是急性缺血性脑卒中不良结局的独立危险因素。心房颤动和症状性大动脉狭窄分别是女性和男性卒中预后不良的预测因素[33]。

综上所述，随着2014年女性卒中预防指南的发布，与脑卒中有关的性别差异也越来越受到重视，与男性相比，包括糖尿病、心房颤动和偏头痛等在内的危险因素对女性发生缺血性卒中风险的影响更大，而男性中血脂异常与卒中之间的关联可能略高于女性。高血压和缺血性卒中之间的性别差异因年龄而异。妊娠期高血压、子痫/子痫前期和极低的内源性睾酮浓度则分别是女性和男性特异性的危险因素。在缺血性脑卒中治疗方面，静脉溶栓、血管内血栓切除术也存在着性别的差异，随着静脉t-PA使用的逐渐普及，应用溶栓治疗的性别差异正在被逐渐消除。因女性首次卒中发病年龄较男性晚，以及独居更多，卒中后残疾比例较男性高，但女性性别不是卒中预后不良的独立危险因素。