重症肌无力诊治进展

张华 闻洁曦

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种神经肌肉接头传递障碍疾病，以骨骼肌无力、晨轻暮重、症状有波动为主要临床特点，主要由乙酰胆碱受体抗体(acetylcholine receptors antibody，AChR-Ab)等自身抗体介导、细胞免疫辅助、补体参与的自身免疫性疾病。Deenen等[1]通过对1990—2014年进行的24项研究进行分析显示，MG年发病率(3～28)/100万，患病率为(54～350)/100万。除AChR-Ab外，近年还发现一些新的抗体如抗肌肉特异性酪氨酸激酶抗体(muscle-specific kinase antibody，MuSK-Ab)、抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体(lipoprotein receptor-related protein 4 antibody，LRP4-Ab)也参与了部分MG的致病过程[2-4]。抗体检测以及电生理检查方法(单纤维肌电图和重复神经刺激)能帮助临床大夫更准确及时地进行MG诊断，新药物(新型免疫调节剂、单抗隆抗体等)的研发应用、新理念的形成进一步促进了对MG的认识，提高了诊疗效果。现就近年来有关MG的新进展做一介绍。

1 MG分型

近年来随着对MG检测、治疗手段研究的深入，提高了人们对MG的认识，尤其新型抗体的发现丰富了MG的分型。此外，难治性重症肌无力(refractory MG)、肌无力危象和危象前期状态(myasthenic crisis，impending and manifest)等的提出使MG的治疗更具针对性。最小临床表现的提出具体了MG的治疗目标。

根据症状所在部位可将MG分为眼肌型(病变局限在眼外肌)和全身型(除眼外肌还有其他骨骼肌受累)；根据特异抗体可分为抗AChR-Ab阳性、抗MuSK抗体阳性、抗LRP4抗体阳性和血清反应阴性型MG(seronegative myasthenia gravis，SNMG)；根据发病年龄可分为早发型(50岁之前发病)和晚发型(50岁以后发病)；根据胸腺组织的病理学分为伴胸腺瘤型、无胸腺瘤型(胸腺增生、胸腺萎缩等型)。不同的分型可以提供不同的临床帮助，临床诊治和研究工作中可以根据不同需要进行不同的分型。

2 临床诊断

MG诊断主要以临床表现为依据，根据易受累骨骼肌为眼外肌、四肢肌肉、咽喉部肌肉、呼吸肌等，活动后加重休息后减轻以及容易波动等临床特点，结合辅助检查进行确诊。

辅助检查：包括抗体检测、神经电生理和胆碱酯酶抑制剂试验给药。验证胆碱酯酶抑制剂是否有效常用的试验有新斯的明试验和滕喜龙试验；相关抗体包括抗AChR-Ab、Musk-Ab、LRP4-Ab等，对MG诊断有直接提示作用；相对特异性的神经电生理检查包括单纤维肌电图、低频重复电刺激等，必要时应该行常规肌电图和神经传导速度等检查，多数情况能准确及时作出诊断，少数情况下需要进行组织活检、基因检测、相应部位影像学检测以除外其他疾病。诊断时需要注意检查结果的假阳性和假阴性问题，一定要结合临床具体应用。

研究发现，80%以上MG患者血清AChR-Ab增高，近一半眼肌型MG和10%～15%的全身型MG血清AChR-Ab为阴性，可能是由于AChR-Ab与受体的亲和力低，现有的检测方法尚无法检测到[5]，也可能确为AChR-Ab阴性而MuSK-Ab或者LRP4-Ab阳性[6-7]，AChR-Ab阴性的全身型MG患者中40%存在MuSK-Ab，部分可检测到LRP4-Ab。还有部分MG患者检测不到抗AChR-Ab、MuSK-Ab和LRP4-Ab，这部分患者称为SNMG。因此，抗体阳性支持MG的诊断，但抗体阴性不能排除MG诊断。除上述特异性抗体外，部分MG患者体内还存在其他非特异性相关抗体，如抗聚集蛋白(Agrin)抗体、连接素(Titin)抗体、兰尼碱受体(RyR)抗体等。60岁以上的迟发型MG患者Titin抗体阳性率可达60%～80%[8]。

MG与胸腺：MG与胸腺关系密切，研究发现胸腺的异常免疫状态对MG发病和发展的整个过程有重要影响，胸腺扩大切除术是部分MG(特别是AChR-Ab阳性的MG)的有效治疗手段之一，针对确诊MG患者一定要了解其胸腺情况，约80%存在胸腺异常，其中65%有胸腺增生，10%～20%有胸腺瘤，40岁前发病的MG患者血清Titin抗体阳性常提示有胸腺瘤[9-10]。CT或MRI检查是目前检查胸腺的重要手段。

MG与其他自身免疫性疾病：MG患者伴发其他自身免疫病的概率明显高于正常人，常见的包括胸腺炎、甲状腺炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮、多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病等，这导致MG的诊治更加复杂，特别是伴甲状腺功能亢进时，要特别注意同时关注两种病的变化。研究发现，甲状腺功能亢进和MG的临床表现可能有所谓“跷跷板”的关系，特别是在对症治疗MG时，可能加重甲状腺功能亢进病情，值得临床更多关注。也有报道MG合并运动神经元病的情况，并发现可能有一定的内在联系，具体情况有待更多研究证实。

3 MG的治疗

目前有关MG的治疗尚缺乏有说服力的RCT临床证据，故尚无标准治疗方案，各个治疗中心基本是遵循个体化原则，根据患者的临床分类分型，包括严重程度、症状分布、病情进展程度、年龄、合并症等选择治疗方案，再依据患者对治疗的反应调整方案。包括胆碱酯酶抑制剂、血液净化、免疫球蛋白、免疫调节剂和手术等治疗。胆碱酯酶抑制剂是目前最常用的对症药物，一般根据病情需要和患者耐受性调节剂量，不主张长期单独应用，研究结果显示MuSK-Ab阳性患者对胆碱酯酶抑制剂疗效和耐受性均较差[11]。血液净化和静脉注射免疫球蛋白是起效较快的治疗手段，有效率高，但疗效维持时间不长，一般需结合其他治疗应用，在肌无力危象、围手术期处理方面有其优势，一般认为血液净化起效更快，免疫球蛋白维持疗效时间更长一些，总体来说两者的临床效果相近[12]。MuSK-Ab阳性的MG对血浆置换和静脉注射免疫球蛋白反应良好[13]。广义的免疫调节几乎包括除胆碱酯酶抑制剂以外的所有现有方法，包括胸腺扩大手术切除。近几年针对新型免疫抑制剂和单克隆抗体的应用研究发展较快，是MG治疗研究较多的热点领域[14-16]，但确切结果仍需更多临床研究证实。一些新型免疫抑制剂的观察研究包括麦考酚酸酯、环孢素和他可莫司等，尽管研究资料并不完善，但总体来说相对于传统的免疫抑制剂其副作用，特别是严重副作用明显减少，有效率可能更高，尤其是他克莫司的应用可结合血药浓度、药物代谢相关基因的检测，能更精准地进行个体化治疗[17-18]。另外，单克隆抗体治疗MG的前景被关注较多，包括利妥昔单抗、依库利单抗等[19-20]。有关他克莫司和利妥昔单抗治疗MG的情况本期都有专题论述，具体情况可以参考相关文章。

胸腺切除术作为MG治疗的手段之一，不仅对伴胸腺瘤患者有效，而且亦可使多数不伴胸腺瘤MG患者受益，甚至其疗效比伴胸腺瘤的MG患者更好。一般认为手术对AChR-Ab阳性、伴胸腺增生的年轻女性效果更好。手术对伴胸腺瘤特别是恶性胸腺瘤MG患者的肌无力改善并不理想，手术的主要目的是针对胸腺瘤的治疗，部分胸腺萎缩的MG患者手术切除胸腺也可能有一定获益。对于全身型、早发型、血清AChR-Ab阳性患者，大部分临床医生会推荐手术治疗[5]，而MuSK-Ab阳性MG患者行胸腺切除手术获益可能有限，需要谨慎处理。临床实践中需要胸外科和神经内科医生共同考量手术的风险和获益。一般认为在神经内科治疗病情稳定后择期外科手术切除胸腺获益更大，并且可减少手术后危象的情况。

总之，MG是目前抗原抗体研究较清楚的自身免疫性疾病之一，尽管诊治手段有了明显进步，但尚未完全解决的问题仍然很多，例如抗体阴性MG是否有目前尚未认识的特异性抗体，难治性MG的具体定义和处理方式，药物选择及其减停的具体指标，病情复发的预测方法等都有待更多的研究证实，相信随着对MG研究的不断深入，必将对MG有更全更新的认识。