H型高血压与卒中后认知障碍

刘扬 张文辉 郭鑫 吕佩源

高血压作为一种慢性非传染性疾病，是我国高患病率、高致残率的慢性病之一，我国每年因高血压所致的过早死亡人数高达200余万，直接医疗费用达366亿/年[1]。H型高血压(H-type hypertension，HHT)是指伴同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)≥10 μmol/L的原发性高血压，已成为我国高血压的重要组成部分。随着我国人口老龄化进程加快，HHT的发病率呈逐渐上升趋势，成为心脑血管疾病的独立危险因素。

卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment，PSCI)是指在脑卒中(包括关键部位梗死型、脑小动脉闭塞型、多发梗死型、脑出血、混合型等)后6个月内出现并达到认知障碍诊断标准的综合征[2]，是脑卒中后常见的并发症，严重影响患者生活质量及生存时间。既往研究表明高血压是血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)最常见的危险因素[3]。现就HHT与PSCI的相关研究进展进行综述，以期提高临床对其认识，重在预防、早诊早治。

1 HHT

1.1 Hcy相关代谢食物中摄取的甲硫氨酸在人体内经过一系列复杂的新陈代谢活动脱甲基化形成Hcy，其在甲基供体的支持下又重新合成甲硫氨酸，这两种物质在人体中处于不断合成与分解的动态平衡，维持人体正常的生理活动。叶酸在人体内转化为5，10-亚甲基四氢叶酸，它在亚甲基四氢叶酸还原酶(methylene-tetrahydrofolate reductase，MTHFR)的作用下还原为5-甲基四氢叶酸，为Hcy还原成甲硫氨酸提供甲基。MTHFR是Hcy代谢过程的关键酶，MTHFR 基因 C677T位点突变导致酶活性下降，5-甲基四氢叶酸生成减少是导致人群高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)的主要因素之一。肥胖、吸烟、嗜酒、营养过剩、饮食不均衡、久坐的男性老年人是HHcy的重要群体。

1.2 HHT的定义和流行病学1997年Graham等[4]研究发现HHcy与高血压可协同增加心脑血管事件风险28倍，逐渐形成了HHT的概念。我国胡大一、徐希平教授于2008年首次提出HHT的概念，将其定义为伴HHcy(Hcy≥10 μmol/L)的原发性高血压[5]，并得到了国内外学者的广泛关注和认可。研究[6]表明，HHcy通过破坏血管平滑肌细胞、内皮细胞功能，促进血管平滑肌细胞的增殖和胶原蛋白的合成，改变弹性纤维/胶原蛋白比值，降低血管反应性，从而引起T细胞介导的细胞免疫应答等，最终导致高血压。因此可见，HHT概念的产生是基于HHcy与原发性高血压之间存在内在联系，而非机械组合在一起。

目前国际上定义HHcy正常参考值范围尚不统一，因此有关HHT人群患病率的研究结果存在差异。Li等[7]研究显示，中国东北部乡村人群中HHcy(≥15 μmol/L)患病率为41.3%，且其Hcy水平〔(17.39±12.34)μmol/L〕明显高于美国和欧洲的亚裔印度人群。Ma等[8]研究发现，中国北京市老年人Hcy平均水平为21.3 μmol/L(男性24.2 μmol/L，女性19.0 μmol/L；农村22.5 μmol/L，市区20.4 μmol/L)，HHT患病率为50.2%。国内一项回顾性分析13 192例行颈动脉超声检查患者临床资料的研究结果显示，患有HHT者占26.86%，占原发性高血压人群的74.45%[9]。

1.3 HHT对脑卒中的影响HHcy是早期颈动脉粥样硬化(carotid artery atherosclerosis，CAS)的独立危险因素，与高血压具有协同作用[10]。Chen等研究[9]表明，与血压正常者相比，原发性高血压可使CAS的发病率增加1.43倍，而相比原发性高血压患者，HHT可使CAS的发病率增加0.6倍。胡兆霆等[11]研究结果显示，HHT患者纤维蛋白原、肿瘤坏死因子-α、超敏C反应蛋白水平均明显高于非HHT组及健康对照组，且与颈动脉扩张性下降、僵硬度增高密切相关，提示HHT可通过亚临床炎性反应对靶器官造成损害。因此，针对HHT相关性脑卒中检测相关生物标志物，将有助于指导诊治及其二级预防。成基瑛等[12]通过分析331例急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)患者脑血流动力学指标发现，伴HHT组患者的大血管弹性、小血管阻力以及毛细血管闭锁状况均较对照组差，HHT以损伤大血管功能为主，单纯伴高血压患者小血管损伤大于单纯伴HHcy组。Zhang等[13]对987例缺血性卒中患者进行横断面研究发现， HHT与首次缺血性卒中密切相关；以复发性缺血性卒中作为因变量进行多变量Logistic回归分析显示HHT(OR=2.990，95%CI：1.176～7.600)是复发性缺血性卒中的独立危险因素。

补充叶酸、维生素B6、维生素B12能降低血浆Hcy水平，也称Hcy降低疗法(homocysteine-lowering therapy，HLT)。HOPE-2研究[14]通过对伴心脑血管病或糖尿病的5522例患者持续进行5年的HLT发现其心血管事件的风险并未降低。Hu等[15]通过观察住院期间接受HLT治疗的伴HHT的AIS患者(血浆Hcy最低水平为17.85 μmol/L)，亦未发现HLT可改善患者早期及出院3个月后的神经功能缺损症状，故不推荐AIS合并HHT患者住院期间行HLT治疗。但一项荟萃分析研究[16]指出，收缩压>130 mmHg的HHT患者接受HLT可明显降低脑卒中发生风险。一项CSPPT随机对照研究[17]表明，马来酸依那普利叶酸片可使非TT基因型原发性高血压人群发生脑卒中的风险降低18%。因此目前针对HLT的管理仍存在争议。

2 PSCI

2.1 PSCI的定义和流行病学Qu等[18]以社区人群为基础，对599例脑卒中患者进行横断面研究发现，PSCI的总患病率高达80.97%，卒中后认知障碍非痴呆(post-stroke cognitive impairment no dementia，PSCIND)和卒中后痴呆(post-stroke dementia，PSD)的发生率分别为48.91%和32.05%；复发性卒中幸存者患PSCI的风险是首次卒中幸存者的2.7倍，脑卒中急性期伴有并发症的患者患PSCI的风险是无并发症的3倍。

2.2 不同脑卒中类型与认知障碍AIS 后认知障碍分为三型：皮层梗死型、皮层下关键部位梗死型、皮层下非关键部位梗死型。PSCI多见于皮层梗死型，皮层梗死型患者的视空间与执行功能显著下降。一项单中心研究[19]采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)对 115 例单病灶的AIS患者进行认知功能评估，以MoCA <26分评定为认知功能障碍，结果显示AIS后认知功能障碍的发生率为63.5%，以额叶、颞叶、丘脑、基底节区发生率较高。王展等[20]研究发现，非关键部位脑梗死型患者执行功能下降显著，记忆方面只部分受损。

有研究[21]表明，脑出血后3年内出现认知功能障碍的风险为23%。INTERACT1研究[22]将404例收缩压150～220 mmHg的急性颅内出血患者按随机对照原则分为强化降压组(1 h内收缩压降至140 mmHg以下)和指南推荐组(收缩压小于180 mmHg)，3个月后行简易智能精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)评估，以≤24分作为PSCI的评定标准，结果显示PSCI与持续顽固高血压密切相关，而与血肿体积、脑叶出血无相关性。但该研究中脑叶出血者仅占8.1%，可能导致结果偏倚。Kokubo等[23]对15例壳核出血患者进行系统性评价，2个月后患者无失语、失用或空间忽略，但出现了额叶相关认知功能均减退。目前认为壳核出血可破坏纹状体背外侧和丘脑之间的神经纤维，导致执行功能障碍。

2.3 神经心理功能评估Rark等[24]对72例AIS患者在2周内完成词表记忆测验、持续性操作测验、词语流畅性测验和Boston命名测验，卒中6个月后进行功能性步行能力量表和运动域评估，结果显示，脑卒中急性期相关认知功能检测，特别是执行功能和视空间能力可预测患者运动功能恢复，提示脑卒中急性期行相关神经心理评估具有临床意义；若脑卒中后3～6个月到1年MoCA评分下降(≥2分)，则认知功能障碍加重的风险增加3倍，而MMSE评分则与之无明显相关性。因此，MoCA在监测卒中后患者认知功能随时间的变化优于MMSE，灵敏度更高，临床实用性更强[25]。也有研究表明MMSE和MoCA均可作为PSCI的筛查工具，Addenbrooke改良认知评估量表可作为MoCA的补充[26]。但Mancuso等[27]通过比较牛津认知筛查量表(Oxford cognitive screen，OCS)和MMSE两种量表，却发现OCS能筛查出MMSE正常的PSCI患者，鉴于目前MMSE仍然广泛应用，故研究者们提议需对PSCI筛查的相关临床标准进行修订。此外，受试者躯体状况不佳、精神症状、意识不清、不配合等情况会影响评估结果。临床中需要与患者日常生活能力量表、影像学等检查相结合。

3 HHT致PSCI的可能机制

张福娟等[28]采用MMSE分析HHT组和单纯高血压组认知功能，结果显示HHT组认知障碍发生率为44.3%，单纯高血压组发生率为12.7%。目前国内外相关研究较多关注HHT与VCI的关系，尚缺乏HHT与PSCI的具体临床或病理学资料。HHT患者血浆超敏C反应蛋白、可溶性血管细胞间黏附分子1、单核细胞趋化蛋白1水平均显著升高。上述炎性细胞因子通过影响血管内皮分泌一氧化氮和6-酮-前列腺素F1α，造成血管内皮功能障碍，参与动脉粥样硬化形成[29]，增加脑微动脉渗透性，损伤神经元，参与VCI的发生发展。动物实验[30]表明，HHT通过激活C-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和下调环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cyclic AMP response element binding protein，CREB)加重血管性痴呆(vascular dementia，VD)大鼠海马CA1区神经元损伤和学习记忆能力下降。

4 HHT相关的PSCI的治疗

王东[31]通过给予伴认知障碍AIS患者叶酸联合甲钴胺口服治疗，2个月后患者Hcy水平较对照组下降，MMSE评分升高。但该研究样本量小，大部分患者服用抗血小板聚集和/或降脂药物，或对结果产生干扰。另有研究[32]选取缺血性卒中急性期认知功能障碍伴HHcy患者74例，治疗组发病第 14 天给予口服叶酸片5 mg(3次/d)、维生素B6 10 mg(3次/d)、维生素B12 0.5 mg(3次/d)，对照组给予安慰剂治疗，1年后随访发现，治疗组Hcy水平下降，MoCA评分有下降趋势但与安慰剂组比较差异无统计学意义，提示B族维生素治疗1年可降低Hcy水平，但对改善PSCI无效。目前国内外尚缺乏评估HHT治疗药物(如马来酸依那普利联合叶酸法等这种合剂)对PSCI影响的研究。不同基因型患者对疗效的反应或不同，可作为未来研究方向。

5 小结与展望

HHT已成为我国高血压的重要组成部分，可协同增加脑卒中发生的风险。但HLT在脑卒中急性期或恢复期的管理尚缺乏统一认识，患者是否可从HLT中获益仍存在争议。研究证实HHT可致VCI，但其与PSCI确切关系尚缺乏大型队列研究证实。PSCI与脑卒中类型、卒中部位、面积、评估量表及时间等均相关，MMSE量表用于PSCI的筛查与识别存在争议。目前诸多研究均关注远期结果，忽略了脑卒中急性期患者认知功能的发生情况，在临床工作中，推荐对脑卒中急性期行多个认知域的神经心理功能检测，以期较全面了解急性脑卒中患者的认知功能，辅助评估预后。此外，HHT的药物治疗改善PSCI的情况亦是未来研究热点。