中医药治疗非甾体消炎药相关性胃肠损伤研究进展

王颖颖 张 烁

非甾体消炎药（non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）在心血管疾病、风湿性疾病、肿瘤类疾病以及慢性疼痛中的应用十分广泛，属于全球处方量最大的药物之一[1]。目前全球每天约有3000 万人服用NSAIDs，其中2/3 的短期和长期服用NSAIDs患者出现一定程度的小肠损伤[2]。国外研究表明，每年全英有2000 人因NSAIDs 所致消化道副反应而死亡[3]。NSAIDs 相关性胃肠损伤主要表现为黏膜糜烂、溃疡、出血、穿孔，影响患者的生活和工作，甚至危及生命。其损伤机制尚未被完全阐明，临床缺乏经济、有效的治疗手段，目前临床上主要以质子泵抑制剂、黏膜保护剂、微生态制剂以及对症治疗为主[4]。本文就近年来中医药治疗NSAIDs 相关性胃肠损伤研究进展总述如下。

1 中医病因病机

NSAIDs 相关性胃肠损伤内镜下主要表现为黏膜充血水肿、糜烂、溃疡，甚至出血、穿孔，临床主要表现为腹痛腹泻、恶心呕吐、黏液血便、呕血黑便等症状。该病中医辨病可归属于胃痛、腹痛、泄泻、血证、痢疾等范畴，病位在胃，涉及脾，与肝肾有关，病因为感受寒邪或热邪，病机以脾胃虚弱为本，瘀血、气滞、寒湿、湿热为标，其中瘀血阻滞贯穿全程，病理性质为本虚标实[5]。张丽颖等[6]认为脾阳亏虚为NSAIDs 相关性消化道损伤的基本病机，气滞血瘀为其重要病理变化，日久可出现寒化以及热化，因此临床上主要以补气健脾，行气活血为主要治法，并根据患者的体质、临床征象以及证型变化进行辨证论治加减治疗。

2 中医药论治

2.1 中药方剂 目前对NSAIDs 相关性胃肠损伤的主要治疗以补气健脾，行气活血，制酸止痛为主，并根据患者临床症状给予清热化湿或祛寒除湿等治疗。李珍[7]研究发现，健脾活血方（党参、炒白术、白及、延胡索各15g，蒲黄12g，黄连、甘草各6g）能降低NSAIDs 肠损伤大鼠血D-乳酸及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，减少小肠糜烂、溃疡的发生，改善肠黏膜通透性的增加，减少炎症反应。张耀人[8]、钟明道[9]研究发现，健中愈疡片（党参、白术、黄苗、義术、救必应、延胡索、蒲公英、白及、乌贼骨、珍珠层粉、甘草等）可提高NSAIDs 相关性胃病大鼠胃黏膜环氧化酶和前列腺素的水平，促进黏液分泌，加快修复，同时下调胃黏膜CREB 蛋白水平，降低胃黏膜NF-κB含量，改善微循环。丁瑞峰等[10]研究表明，荆花胃康胶丸可以降低大鼠肠黏膜大体和病理损伤，预防NSAIDs 相关性小肠损伤。张小云[11]研究发现，安胃愈疡颗粒（白术、茯苓、白及、大贝、甘松、元胡、乌贼骨、黄连）对NSAIDs 相关胃黏膜损伤大鼠具有显著保护作，其机制可能是通过促进胃黏膜血流，抑制胃泌素、胃动素水平，对抗氧自由基，减少炎症反应，最终保护胃黏膜。梅琼[12]研究发现，护胃汤（条参30g，茯苓、白术各15g，枳壳10g、百合15g、砂仁10g、乌贼骨10g、白及20g、浙贝15g）可改善拜阿司匹林所致的脾虚胃热型糜烂性胃炎的中医临床症状，胃镜提示胃黏膜损伤修复良好，疗效优于雷尼替丁。研究表明，加味四君子汤、加味香砂六君子汤对阿司匹林造成的消化道黏膜损伤有修复作用[13-14]。王媛媛等[15]研究证实，五七散（五味子粉、三七粉、白及粉、山药粉、煅乌贼骨粉各2g）可明显改善NSAIDs 相关性胃溃疡患者症状，促进黏膜修复。另有研究表明，加味五七散可能通过减轻炎症反应，促进环氧化酶-2（COX-2）表达，升高前列腺素E2（PGE2），显著提高NSAIDs 所致溃疡愈合率[16]。此外，加味五七散可使P-38MAPK 表达降低，促进COX-2 活化，使花生四烯酸生成PG 增加，保护胃黏膜[5]。

2.2 中药单药 既往研究表明，白花蛇舌草、木香、丹参、虎杖、白及等均对NDAIDs 相关性消化道损伤具有保护作用[17]。近年来关于中药单药防治NSAIDs相关性胃肠损伤的研究主要集中于中药云母。黄晨等[18]通过胶囊内镜观察小肠黏膜改变，发现云母可减轻双氯芬酸导致的小肠黏膜损伤。孟立娜等[19]研究发现，云母通过抑制小肠黏膜核转录因子kappa B（NF-κB）活性，下调炎症因子TNF-α，有效减轻NSAIDs 相关小肠黏膜损伤，从而防治NSAIDs 所致小肠黏膜损伤。史久煜等[20]研究显示，云母能下调NSAIDs 导致的受损小肠黏膜COX-2 表达，上调热休克蛋白70（HSP70）表达，减轻炎症反应，促进黏膜修复。陈琳等[21]研究发现，云母颗粒可降低NSAIDs相关急性小肠黏膜通透性，抑制细菌易位，从而发挥保护作用。

2.3 中药提取物 李小妹等[22]研究证实，木瓜总三萜对NSAIDs 诱导的大鼠小肠损伤具有保护作用，可能通过调节内源性SOD/GPX1/CAT 抗氧化系统功能及ERK/Nrf2/HO-1 和线粒体凋亡信号通路产生作用。梅颖等[23]研究发现，不同剂量的竹节参总皂苷处理后能减轻NSAIDs 所致轻肠黏膜损伤，小肠上皮细胞GRP78 和TNF-α 的表达明显减少，从而证明可通过内质网应激途径减轻NSAIDs 所致的小肠黏膜损伤。印虹等[24]用不同剂量的小麦肽溶液灌胃大鼠30天后继续予非甾体类药物灌胃损伤2 次，结果发现小麦肽可以减轻小肠水肿及损伤，并显著地减少血清TNF-α 的含量。王瑾等[25]发现，黄连提取物小檗碱可以使NSAIDs 相关性肠黏膜损伤大鼠小肠黏膜PGE2、COX-1 表达升高以及组织和血清一氧化氮（nitricoxide，NO）含量、COX-2 表达降低，从而对小肠黏膜起到保护作用。吴耽等[26]研究发现，铁皮石斛多糖能抑制胃黏膜TNF-α、白细胞介素-6（IL-6）的分泌和表达，降低NF-κB 通路中IκBα、p65 磷酸化，从而使GES-1 损伤细胞炎症因子释放量及其mRNA表达趋于正常细胞水平，最终达到起抗阿司匹林胃黏膜损伤的作用。张庆翔等[27]发现西洋参茎叶总皂苷对双抗（阿司匹林联合氯吡格雷）致大鼠胃黏膜的损伤具有一定的修复作用，其机制可能与促进胃泌素（serumgastrin，GAS）、NO 保护因子的生成，减少炎性因子分泌，降低血浆胃动素（motilin，MTL）、内皮素（endothelin-1，ET-1）损害因子水平等机制相关。

3 展 望

NSAIDs 相关性胃肠损伤的机制尚未被完全阐明，临床缺乏经济、有效的治疗手段。近年来，中医药以其良好疗效及较少副作用在NSAIDs 相关性胃肠损伤的预防与治疗中发挥了独特的优势。综合上述研究，尚有以下不足：（1）目前相关研究主要集中于基础动物实验，临床研究相对较少，中医药对黏膜保护机制仍需设计严谨的临床试验来进行验证。（2）中医药防治NSAIDs 相关性胃肠损伤的机制研究局限于炎症、胃肠激素以及胃黏膜循环，其防治机制有待进一步深入研究。（3）近年研究集中于中药提取物，忽略临床整体观念及辨证论治，临床应用仍需进一步验证。总之，临床上应用NSAIDs 治疗相关疾病的同时要谨记其消化道损伤的副作用，可同时应用中医药保护和修复黏膜，降低患者消化道风险。