基于二例肝损伤病例探讨药物诱导的肝损害罕见模式

周毅骏 金巧菲 刘惠敏 项 波 吴午音 刘 红

药物诱导的肝损害（drug-induced liver injury，DILI）是临床常见的肝损伤模式，但因其临床表现多样，有时与自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）难以鉴别，而两者的治疗截然不同，需要甄别。杭州市西溪医院肝病科近期诊治2 例罕见模式的DILI，现将病例诊治情况报道如下，并对相关文献进行复习。

1 病例资料

病例1 患者，女性，56 岁，农民，因“上腹胀满、纳差、尿黄2 周”于2019 年3 月13 日来杭州市西溪医院肝病科住院。2 周前患者因发热输注左氧氟沙星、克林霉素等，口服阿莫西林和中成药（药名不详），3 天后热退，停药后出现上腹胀满、纳差，胃纳减半，尿黄如茶色，当地查肝功能示：总胆红素（TB）/直接胆红素（DB）101.9/68.9μmo/L、丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天门冬氨酸氨基转移酶（AST）1145/983U/L、谷酰转肽酶（GGT）/碱性磷酸酶（ALP）200/210U/L，拟“胆汁淤积性肝病”收住当地医院，予常规护肝降酶退黄治疗后疗效欠佳，转至我院。患者有高血压病史10 余年，长期服用氨氯地平片5mg，1 天1 次，血压控制良好。1997 年因“乳腺癌”行右侧乳房切除术，余无殊。入院査体：皮肤巩膜重度黄染，右乳缺如，余无殊。生化检查：TB/DB 385.7/314.3μmo/L、白蛋白（ALB）27.6g/L、球蛋白（GLB）37.5g/L、ALT/AST 362/374U/L、GGT/ALP 209/212U/L、总胆汁酸267.1μmo/L、免疫球蛋白（Ig）G 24.34g/L、免疫球蛋白M（IgM）1.23g/L；凝血功能：凝血酶原时间16.8s；三大常规、肿瘤标志物、甲状腺功能未见明显异常；嗜肝非嗜肝病毒检测均阴性；抗核抗体（ANA）滴度1:100，抗肝细胞质抗体弱阳性，血管炎相关抗体均阴性。磁共振胰胆管造影（MRCP）未见明显异常。入院后予常规护肝降酶退黄治疗基础上，加甲泼尼龙针40mg，1 天1次，静脉滴注抗炎，病情明显缓解，肝功能逐渐改善，激素减量改口服维持共54 天后，于5 月8 日停用。当 日 肝 功 能：TB/DB 17.4/11.6μmo/L、ALT/AST 9/13U/L、GGT/ALP 74/104U/L。出院后患者一直口服熊去氧胆酸胶囊250mg，1 天3 次，改善胆汁淤积。6 月6 日复查肝功能未见明显异常。7 月16 日因胃脘部不适口服奥美拉唑，2 天后复查肝功能：TB/DB 52.2/43.1μmo/L、GLB 41.7g/L、ALT/AST 899/800U/L、GGT/ALP 214/258U/L、IgG 22.5g/L；ANA1:100，抗肝细胞质抗体弱阳性。为进一步明确患者反复肝损原因，于7 月18 日在超声引导下行肝组织穿刺活检术，术后予甲泼尼龙针40mg，1 天1 次，3 天后改为20mg，1天1 次，静脉滴注抗炎，辅助护肝降酶、改善胆汁淤积治疗。术后病理示：肝小叶结构欠规整，肝板排列拥挤伴玫瑰花结形成，中央静脉炎伴周围细胞溶解、网状支架塌陷，细胞内淤胆，肝窦充血，偶见淋巴细胞穿入，小叶周边界板破坏。病理诊断：慢性中度混合性肝炎，活动性G3，纤维化S2，结合患者用药史，首先考虑药物诱导的自身免疫性肝炎（drug-induced autoimmune hepatitis，DI-AIH）。继续糖皮质激素改口服减量治疗，8 月8 日肝功能：TB/DB 16/8μmo/L、ALT/AST 27/20U/L、GGT/ALP 137/114U/L、IgG 11.84g/L；8 月13 日甲泼尼龙片减量至12mg，1 天1 次顿服。后续随访6 个月，患者复查肝功能持续正常，ANA 及抗肝细胞质抗体阴性。现甲泼尼龙片减量至4mg，1 天1 次，顿服维持至今，病情无反复。

病例2 患者，男性，56 岁，农民。因“腹痛伴恶心20 余天”于2019 年3 月5 日入院。患者20 天前出现腹痛，上腹部为主，夜间明显，向背部放射，有恶心，厌油腻，无呕吐，伴发热，最高体温38.5℃，当地医院考虑“上呼吸道感染”予头孢丙烯和中成药（具体不详）口服治疗，患者间断口服20 天，自述效果欠佳，腹痛进行性加重，向全腹蔓延，其性质基本同前，伴恶心、尿黄、胃纳减半，当地查生化提示：ALT/AST 1152/1329U/L、TB/DB 170.9/122.4μmo/L、ALP/GGT 223/406U/L，肿瘤标志物：糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）199 147.3kU/L，遂转我院，拟“梗阻性黄疸：胆总管结石？胰腺占位？”收住入院。患者饮酒30 年，1 斤黄酒/天，已经戒酒2 个月，余无殊。入院査体：皮肤巩膜重度黄染，右上腹轻压痛，无反跳痛，Murphy 征阴性，余无殊。入院后查生化：TB/DB 153.1/125.6μmo/L、ALT/AST 372/244U/L、GGT/ALP 446/237U/L、ALB 32g/L、GLB 33.5g/L、IgG 17.01g/L；肿瘤标志物：CA199 197.0kU/L、铁蛋白1418.9μg/L。血尿粪常规、甲状腺功能及凝血功能均未见明显异常；嗜肝非嗜肝病毒检测均阴性；自身抗体系列：ANA 滴度1:320、抗U1-nRNP 抗体弱阳性、抗中性粒细胞胞浆抗体弱阳性（1:10）。MRCP 未见明显异常，胰腺增强CT：肝、脾肿大；胆囊壁增厚、水肿，胆囊窝积液，Glisson 鞘水肿，肝周少量积液。根据上述结果，基本排除肝外梗阻，考虑肝内胆汁淤积性肝炎。入院后予护肝、降酶、退黄、解痉治疗后，肝功能逐步好转，为进一步了解肝损原因，3 月19 日行超声引导下行肝组织穿刺活检术，术后病理示：肝小叶结构存在，肝板排列拥挤伴花结形成，中央静脉炎伴周围肝细胞融解性坏死或凋亡，肝细胞内小泡性脂肪空泡或胆汁淤积，部分细胞浆疏松变性、气球样变或毛玻璃样改变，小叶周边界板破坏（碎屑样坏死）轻中度伴小胆管反应，汇管区扩大，间质纤维化，偶见汇管区-汇管区的纤维性分隔形成，小叶内外见淋巴细胞和分级核的嗜酸粒细胞混合浸润，Masson 染色显示细胞周窗格子样纤维化。病理诊断：慢性中度肝炎，活动性G3，纤维化S2-3，肝细胞脂肪变性，结合临床病史，考虑酒精性脂肪性肝炎基础，混合自身免疫样药物性肝损伤（AIH-like DILI，Al-DILI）可能。术后嘱继续停用可疑的头孢丙烯和相关中成药，4 月4 日当日复查肝功能TB/DB 28.4/20.7μmo/L、ALT/AST 15/23U/L、GGT/ALP 95/90U/L，予出院。出院后持续口服熊去氧胆酸胶囊250mg，1 天3 次，3 个月后停服，随访至今1 年，肝功能持续正常无反弹。

2 讨论

本文报道了临床上罕见的2 种药物诱导的肝损伤模式。（1）DI-AIH：病例1 患者无已知的AIH 或无AIH 相关的高危因素，AIH 是由于DILI 诱发，对激素应答良好，停药后容易复发，需要长期免疫抑制治疗；（2）Al-DILI：病例2 患者，药物导致具有AIH 特点（如自身抗体阳性，界面性肝炎等）的肝损伤，停药后肝损伤可自发缓解或静止，又被称为免疫介导的DILI。其可再细分为过敏型Al-DILI 和自身免疫型Al-DILI。前者DILI 的潜伏相对较短，一般30 天以内，短则1～2 天，可表现为发热、皮疹、瘙痒、关节痛及淋巴结肿大。实验室检查可见嗜酸性粒细胞、淋巴细胞增多，一旦停药，患者病情好转；后者潜伏期较长，类似于特发性AIH，伴有自身抗体阳性及免疫球蛋白升高，伴有肝外脏器损害，疾病程度严重不一，但是停用致病药物后依然可完全恢复。病例2 属于后者的类型。这两类罕见模式与文献[1]的观点基本一致。

2017 年Sebode 等[2]在这两类的基础上又增加了三类：（1）AIH 基础合并DILI；（2）DILI 再次发作模拟AIH；（3）慢性DILI 模拟AIH。尽管分类越来越细，但两者的免疫学本质完全不同。DI-AIH 的本质是AIH，药物仅作为诱发因素与疾病进程无关，而Al-DILI 的本质是DILI，即用药时疾病发作，停药后一般可自行缓解，并无病情的反复。

因此，尽管DI-AIH 与Al-DILI 均有药物暴露病史伴自身抗体阳性，仍可从以下几方面进行鉴别：（1）病史：从危险因素暴露到肝脏指标异常或临床症状出现，DI-AIH 有更长的潜伏期，且平均发病年龄偏小（47 岁）[3]；（2）病情进展：DI-AIH 在停用致病药物后病情依然进展，其免疫学本质为抗原在不断更新或免疫调节机制永久性受损，会导致病情慢性化，甚至发展为失代偿性肝硬化，早期应用激素或免疫抑制剂疗效显著；而Al-DILI 往往停药后再使用保肝药物，3 个月内肝功能多可恢复正常，无需持续激素或免疫抑制剂治疗；（3）病理学特征：DI-AIH 较Al-DILI 有更重的汇管区炎症，显著的汇管区浆细胞浸润，玫瑰花结节形成及小叶中央坏死[4]。

本文回顾了近年发表关于DI-AIH 的报告，主要药物集中在呋喃妥因、他汀类、中草药等[5-7]。近年来，关于英夫利昔单抗诱导AIH 的发生的报道逐渐增多[8]。最近，Terziroli 等[9]报道1 例由抗疟疾药－阿托伐醌/白乐君诱导的AIH，表现为典型的界面性肝炎，血清ANA 阳性，经过激素治疗后炎症明显消退。所有报道中，患者均接受了需要长期的免疫抑制剂治疗，而目前的争论点在于，DI-AIH 是否可停用糖皮质激素。Bjornsson 等[10]曾报道了24 例DI-AIH 患者，其中14例成功停用，且无反弹，无进展为肝硬化；而Yeong等[11]曾报道停用后，DI-AIH 与经典的AIH 一样，其复发率无差异。因此，在激素逐步减量过程中，仍推荐密切监测病情，高度警惕病情反复，不建议随意停用。而Al-DILI 的关键在于停用可疑药物就可阻断免疫风暴，无需长期免疫抑制治疗，预后相对良好。

本文2 例患者，有明确的用药史，表现为重度肝损及胆汁淤积，伴有自身抗体阳性，前者激素应答良好，曾停用激素，病情稳定，而后无明显诱因再次出现反弹，肝穿刺活检证实为DI-AIH，再次启动激素治疗且不考虑停药，目前小剂量维持，随访至今6 个月余，病情无反弹；而后者在停药后在护肝降酶退黄治疗下自行好转，肝穿刺活检证实为Al-DILI，好转后护肝降酶治疗3 个月，随访至今6 个月，病情持续稳定。