特发性震颤的治疗研究进展

张 鹏综述， 龚黎民审校

特发性震颤(essential tremor，ET)是一种被定义为“双侧上肢动作震颤”的综合征，是成人最常见的运动障碍之一[1]。目前普萘洛尔和扑米酮仍是第一线用于治疗特发性震颤的口服药物[2]。然而关于治疗的长期疗效知之甚少，因为很少有试验进行长期随访。很少有I类证据证明干预措施有其疗效。手术治疗方案的出现为受影响最严重的患者提供了新的选择。在过去的10 y中，从化学去神经到非侵入性神经调节的新型治疗方法为该领域带来了新的希望。在撰写这篇综述时，美国神经病学学会(AAN)和意大利运动障碍协会(IMDA)都为原发性震颤的治疗制定了指导方针[3]。本文拟对指南中强调推荐药物、化学去神经、外科干预措施、生活方式管理及新兴疗法进行。

1 药物治疗

口服药物是临床中的首选方式。但是现有的治疗特发性震颤的药物并不理想。许多患者对它们没有反应，而那些有治疗效果的患者在日常生活中得到的改善后遵医嘱服药情况也令人担忧。一项研究回顾了3种不同研究环境下528例患者的治疗反应，报告称大约1/3的患者停止了治疗原发性震颤的药物[2]。当单一治疗提供部分反应但不够充分时，应考虑综合治疗。但是临床中药物的副作用可能会限制单药治疗和多药治疗。其中AAN和IMDA的推荐药物主要有以下几类：

1.1 β受体阻滞剂

1.1.1 普萘洛尔 普萘洛尔是治疗原发性震颤的推荐一线药物之一。普萘洛尔以分次给药，每日3次。但是长期普萘洛尔治疗不能客观地改善患者头部震颤和声音震颤[4]。小型研究表明，长效普萘洛尔与短效制剂效果相同；暴露于这两种药物的患者都更喜欢长效制剂。对服用普萘洛尔的患者进行为期1 y的随访显示，治疗效果持续，但有时会降低，一些患者需要增加剂量。另外普萘洛尔对糖尿病患者应谨慎使用，因为它能掩盖低血糖的肾上腺素能征象和症状。在无禁忌证的情况下，因左室收缩功能障碍导致的稳定型心力衰竭患者可服用普萘洛尔[5]。

1.1.2 阿替洛尔 因为普萘洛尔是支气管哮喘和变应性鼻炎患者的禁忌证；所以选择性β受体阻滞剂可能被认为是在这些情况下适用。AAN指南推荐选择性β受体阻滞剂阿替洛尔(每日100 mg)为“可能有效”[6]。

1.1.3 阿罗洛尔 一项多中心交叉试验(n=145完成的研究)报道，特发性震颤对阿罗洛尔的反应明显优于对普萘洛尔的反应(每日30 mg阿罗洛尔vs每日160 mg普萘洛尔；P=0.002)[7]。

1.1.4 索他洛尔 一项随机、双盲，安慰剂对照试验24例患者发现，索他洛尔(每天两次，每次80 mg)治疗原发性震颤明显优于安慰剂(P<0.01)；但其效果没有直接与普萘洛尔的进行比较[8]。

1.1.5 纳多洛尔 在一个10例的双盲交叉试验中，纳多洛尔与安慰剂进行了比较，结果显示，每日剂量分别为120 mg和240 mg时，纳多洛尔具有疗效，高剂量没有额外的好处[9]。

1.1.6 小结 综上非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔是治疗原发性震颤的首选药物之一，如果患者由于某种原因不能服用普萘洛尔时，可以选择服用替代的非选择性或高选择性β受体阻滞剂，则其常作为可作为二线治疗。

1.2 扑米酮 扑米酮也是治疗原发性震颤的首选药物。扑米酮和普萘洛尔一样有效，更有可能完全抑制肢体震颤。一项双盲比较研究(n=113)表明，所有剂量的扑米酮均能改善肢体震颤。较低剂量的250 mg与750 mg的较高剂量一样有效[10]。但是震颤的减少并不一定意味着功能的改善。一项对11例最初对扑米酮有反应的患者进行的观察研究报告了该药的疗效下降和停药(n=3)。在4 w的加速度评估中，震颤的强度降低了45%(SD 41%)，而在12 m后仍在使用该药的患者中，震颤的强度降低了41%(SD 34%)。一个回顾性的研究显示(n=30)，大约50%(n=14)的患者服用扑米酮有改善的声音震颤。头部震颤对扑米酮并不总是有反应[11]。

1.3 托吡酯 扑米酮被IMDA推荐为第一线治疗特发性肢体震颤的药物，但被AAN作为第二线的治疗。在一项大型多中心、双盲、安慰剂对照、平行设计研究(n=108托吡酯，n=100安慰剂)中，托吡酯的使用使得Fahn-Tolosa-Marin震颤分级量表的评分提高了约30%。功能和残疾的改善(P<0.001)[12]。随机对照试验的荟萃分析报告了运动技能和功能障碍的改善[13]。副作用的影响导致了一个高的药物戒断率[12]。

1.4 加巴喷丁 加巴喷丁是这两种指南中的二线治疗。AAN的建议是基于一项比较、双盲、安慰剂对照试验，其中16例患者在治疗组每天3次服用400 mg加巴喷丁，经过15 d的治疗，发现轻度至中度震颤减轻，与每日服用普萘洛尔120 mg无显著差异[14]。一项双盲、安慰剂对照、交叉试验报告说，每天分次服用1800 mg加巴喷丁和2700 mg加巴喷丁对肢体震颤的改善幅度不大，在完成试验的20/25例患者中，两种剂量的加巴喷丁的疗效没有显著差异[15]。

1.5 苯二氮卓类药物 常用的两种苯二氮卓类药物，阿普唑仑和氯硝西泮，推荐作为二线治疗。一项双盲、安慰剂对照平行研究(n=24)报道了服用阿普唑仑的患者的临床改善(P<0.01)。另一项双盲安慰剂对照试验(n=22)报告说，接受阿普唑仑治疗的患者，“震颤强度”评定量表的功能能力和整体功能子集有所改善(P=0.03)[16]。双盲安慰剂对照试验显示，每天服用4 mg氯硝西泮的患者(n=15)获益(P<0.001)。后来一项对14例严重运动性震颤患者的研究报告称，平均剂量为2.2 mg的氯硝西泮平均可使震颤减少71%。

1.6 唑尼沙胺 弱证据支持唑尼沙胺用于治疗特发性震颤。2017年的Cochrane研究也发现，没有足够的证据支持其有效性和安全性[17]。然而，IMDA认为唑尼沙胺是二线治疗。一项双盲，安慰剂对照试验(n=20)报告了唑尼沙胺对震颤的加速进展有所改善[17]。一项评估者盲法开放治疗试验(n=25)发现大约1/3的患者至少有中度改善[18]。

1.7 抗精神病药

1.7.1 奥氮平 抗精神病药物对肢体震颤有一定的疗效。在一项开放性前瞻性试验中，37例患者接受了奥氮平治疗，大多数患者每日分次服用10～20 mg[19]。震颤显着改善，并且效果维持超过6 m。并且镇静副作用在治疗开始1 w后减轻。一项随机、双盲、交叉研究比较了奥氮平(20 mg/d)和普萘洛尔(120 mg/d)对38例患者的疗效，这些患者此前至少对另一种治疗原发性震颤的药物没有反应[20]。

1.7.2 氯氮平 在一项开放性试验中，12 例原发性震颤患者接受氯氮平治疗，剂量从18～36 mg不等。其中7例的震颤症状有明显改善，2例有轻微改善，3例没有任何改善。在一项随机、双盲、交叉研究中[21]，15例有副作用或对普萘洛尔或普米酮耐药的患者服用12.5 mg氯氮平，那些震颤反应超过50%的人被要求留在试验的开放标签组中，并允许检查人员跟踪他们的反应。患者接受每天50 mg的治疗，并随访1～2 y。13例患者同意进入该组，所有患者在整个研究过程中都有临床反应。没有发现耐受性的迹象，并且大多数镇静患者发现这种情况在6～7 w后显着减少。

1.7.3 总结 两种药物均明显改善震颤，治疗30 d后两种药物疗效无显著差异。近40%服用奥氮平的患者报告说他们的震颤完全消失了，约58%的患者有轻微/几乎不明显的震颤。本研究中的患者没有任何明显的副作用。

1.8 其他药物 AAN指南指出尼莫地平可能对特发性震颤有效。在一个小型双盲安慰剂对照试验中，尼莫地平每天4次以30 mg的剂量给16 例特发性震颤患者服用。在完成试验的15例患者中，有8例患者在服药2 w后震颤症状有所改善。

2 化学去神经

IMDA和2005年AAN指南建议，在内科难治性特发性震颤病例中注射肉毒杆菌毒素。1996年，第一个随机、双盲、安慰剂对照试验(n=25，治疗组13例)报道了用肉毒杆菌毒素治疗原发性震颤患者的结果[22]。治疗组的患者接受了50个单位的毒素注射(15个单位的桡骨腕屈肌，15个单位的尺骨腕屈肌，10个单位的桡骨腕伸肌，10个单位的尺骨腕伸肌)。4 w后，在没有临床反应和副作用的情况下，另一组注射以双倍剂量进行。患者报告有轻微的改善，但没有明显的功能改善。

2001年，一项随机对照试验比较了低剂量和高剂量肉毒杆菌毒素对特发性震颤患者肢体震颤的影响[23]。患者被随机分为3组，一组针对与前一组相同的肌肉进行干预：总共注射50个单位、100个单位或安慰剂。低剂量和高剂量毒素注射的主观改善(75%的治疗vs 27%的安慰剂；P<0.05)。在治疗过程中，两组患者的震颤姿势都显示出持续的改善。然而，运动性震颤在注射后仅6 w就明显改善。大约30%的低剂量组患者和70%的高剂量组患者出现副作用。

对这些初步研究的争论之处在于，虽然注射用肌肉的选择是一致，但在肌肉受累的可变性和原发性肢体震颤的方向性，此外，原发性肢体震颤的复杂性和变异性具有挑战性，临床医生的视觉评估与运动评估的一致性仅为36%[24]。为了改善预后，后来的研究寻求个性化注射的方法。一项对20例患者的开放标签研究研究了一次治疗后6 m注射肉毒杆菌毒素的效果[25]。注射者通过加速测量和肌电图来识别受累肌肉。在可能的情况下，避免使用伸肌，因为增加了第3位手指伸展无力的风险。没有使用肌电图指导。1 m后，患者的日常生活自我问卷活动有显著改善(33.1(SD 14.83)vs 19.1(9.55)；3 m(33.1 m(17.70 m)；注射后，P<0.001)。

对接受A型肉毒杆菌毒素治疗的患者进行开放标签研究，随访时间最长，每4 m随访10例接受肉毒杆菌毒素注射的患者[26]。通过运动传感器进行运动震颤评估，确定剂量模式。通过这种方式，针对与患者震颤相关的肌肉(手腕弯曲/伸展、旋前/旋后、手臂近端弯曲/伸展)量身定制的，而不是在预先确定的位置使用预先确定的剂量。在96 w的研究中，患者的功能和震颤都有明显改善。

2018年发表的一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉试验报告称，在特发性震颤患者的肌电图指导下定制注射肉毒杆菌毒素的好处[27]。据报道，在4 w(2 vs 3；P=0.003)和8 w(2 v 3；P<0.001)轻度手无力(约4%)。治疗的成功归因于避免伸肌，使用低剂量注射到屈肌(通常为10个单位)和定制注射。患者很少接受超过100单位的毒素。注射后4 w和8 w的评估显示效果良好。

一项双盲安慰剂对照试验研究了肉毒杆菌毒素治疗颈部震颤[28]。参与试验的10例患者中有3例没有手部震颤，也不符合目前对特发性震颤的定义。一半的患者对注射有中度到显著的反应：双侧胸锁乳突肌(40 U/肌肉)和头状脾肌(60 U/肌肉)。

一项开放性试验显示肉毒杆菌毒素注射对特发性震颤患者的声音震颤的益处[29]。主要副作用是局部肌肉无力，导致发音和呼吸音受损。另外一项对原发性震颤中声带震颤患者的回顾性研究为肌肉选择提供了指导，并报告了重复注射的一致临床反应[30]。值得注意的是，这些患者中的许多人是“特发性震颤+”，因为一半的研究患者同时患有其他的肌张力障碍。

3 外科干预措施

3.1 脑深部电刺激 在20世纪90年代以前，特发性震颤的主要外科治疗是丘脑损伤。然而，随着脑深部刺激(DBS)的发展，这种方法逐渐失宠。DBS可以在有或没有全身麻醉的情况下完成。先钻一个孔，然后植入电极。微电极和宏电极记录可用于辅助定位引线。颅内电极最终连接到植入的脉冲发生器。虽然会选择评估替代的导联位置，但大多数手术中的特定震颤的方法是针对丘脑腹侧中间核(ViM)中的单侧或双侧导线放置[31]。震颤的改善被认为是由于于中断ViM中的同步触发。在ViM中接受DBS治疗的患者报告肢体震颤严重程度和日常生活活动的改善，以及“紧张情绪”等非运动症状都有所改善[32]。

一项对28例原发性震颤患者进行的ViM DBS患者队列的回顾性分析发现，手术后10 y内肢体震颤持续减少，尽管在一段时间内可以看到一些疗效下降，与基线相比，第1年有66%的改善，而与基线相比，第10年有48%的改善[33]。头部震颤常因放置单侧和双侧ViM而改善。研究表明，声音颤抖的改善并不一致[34]。

目前研究发现尾部透明带(cZI)是一种替代ViM引线放置的位置。对ViM(n=17)和cZI靶向(n=19)的回顾性研究表明，cZI是一个较好的靶点[35]。一项对15例患有双侧cZI DBS的原发性震颤患者进行连续招募的研究显示，他们的动作震颤、近端震颤和日常生活活动都有显著改善，这些改善持续了7 y之久[36]。

3.2 聚焦超声治疗 MRI引导下的高强度聚焦超声(MRIgFUS)是一种创伤性手术，其侵入性小于DBS。目前的方法允许穿透颅骨而不加热骨头。研究发现丘脑ViM核是典型的病变部位。在一项开放性非控制性试验研究中，15例患有严重药物难治性特发性震颤的患者接受了ViM核的MRIgFUS损伤[37]。在震颤、残疾和生活质量评分方面有显著改善。在接下来的1 y里，另外两个开放标签试验报告了震颤持续改善(3～6 m)，副作用最小。随后，一项双盲试验(n=76)随机分组的内科难治性特发性震颤患者接受单侧消融治疗与假手术的比例为3∶1。术后1 m、3 m、6 m和12 m进行评估，使用Tremor临床震颤评分量表测量震颤的严重程度[38]。术后3 m，介入治疗组手部震颤的改善幅度为47%，而假手术组仅为0.1%。组间差异为8.3(95%置信区间5.9～10.7)%。治疗12 m后，持续受益，治疗侧震颤较基线改善40%，差异为7.2(6.1～8.3；与基线相比P<0.001)。未治疗组的震颤没有明显改善。研究还发现，患者的生活质量和功能能力得分也得到了持续改善。目的报告术后共济失调(20%)和主观平衡障碍(16%)，少数患者(4%～5%)仍存在。

在文献检索之日，MRIgFUS的最长随访时间为2 y。2012～2016年，在两个临床站点对37例FUS手术患者进行的一项研究显示，持续的震颤治疗效果显著，其中75%的患者至少部分震颤减少[39]。在这项试验中，持续的疗效被观察到为2 y，但效果逐渐减弱。近46%的患者在第1年的震颤有明显的减轻；在第2年，减少了35%。作者推测这种效应减弱的原因可能是多因素的，包括病变大小的减小、周围水肿的减少或靶向不准确。一项前瞻性、多中心、随机的试验也报告了持续2 y随访的益处，62%的患者的震颤评分有50%的改善。两例患者无震颤。在第1年和第2年之间可以看到轻微的震颤和残疾评分进展[40]。

随着技术的进步，用于MRIgFUS的技术得到了改进。一项回顾性队列研究使用扩散加权MRI和纤维束成像技术对66例患者进行了评估病变位置，该病变位置为接受FUS ViM损伤的患者提供了最佳临床结果[41]。确定了跨越ViM边界和腹尾侧核的区域。这个区域与引起副作用的区域不同。大于170 mm3的病变明显增加了副作用的风险。一项小的前瞻性试验显示，使用纤维束成像技术识别病变部位是有益的，并显示了1.5 T MRI的可行性[42]。

3.3 小结 目前虽然丘脑的腹侧中间核是传统的手术目标，但是尾部透明带也被研究作为一种可能的优越替代方案。磁共振成像引导高强度聚焦超声是一种较新的手术替代方案，目前可能是患有一个或者几个合并症的患者的最佳治疗方案。

4 生活方式管理

特发性震颤患者在书写、饮食和使用家用设备方面可能面临相当大的挑战。使用一些特殊的设备(笔、鼠标)可以帮助降低震动的幅度。这些设备可以帮助患者扣好衣服、写字、喝水和吃饭。在一项小规模的试点研究中，一种旨在稳定进食时震颤的非侵入性手持设备被证明对11/15的患者有益[43]。

5 新兴疗法

5.1 新型药物

5.1.1 1-辛醇 目前正在研究许多新的治疗方法。由于许多患者报告有酒精反应性震颤，一种正在开发的新药是1-辛醇(1- octanol，)，一种长链酒精。一项双盲，安慰剂对照试验测试4 mg/kg每日剂量(四舍五入到50 mg)，特发性震颤患者明显改善地震的300 min(优势手，F1，16 = 5.49，P=0.032 v安慰剂)，与一种趋势改善治疗后150 min[44]。至少128 mg的剂量是可以耐受的。

5.1.2 吡仑帕奈 吡仑帕奈是一种选择性的，非竞争性的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂，可阻断突触后AMPA受体中的谷氨酸活性。在一项临床试验研究中发现，试验中的8例在夜间服用4 mg吡仑帕奈的患者在56 d后震颤症状均有所改善，其中一半患者在Tremor震颤临床评分量表52.13(SD 5.84)至26.1(9.46)的评分中，震颤症状改善幅度超过50%(P<0.001)[45]，目前关于吡仑帕奈的功效和耐受性的双盲，交叉，安慰剂对照试验的结果正在进行中。

5.2 非侵入性神经调节 通过尺神经和桡神经刺激的非侵入性神经调节是一种正在研究的治疗特发性震颤的新方法。一项对照试验研究(n=23)显示使用该方式的患者的震颤减少了60%(评分：刺激1.77(SD 0.21)vs假2.77(0.22)；短暂的发红和瘙痒是最常见的副作用[46]。经颅磁刺激也正在探索作为一种治疗选择。

6 结 论

综上所述在过去的10 y里，特发性震颤的症状、病程和治疗反应的可变性使人们认识到特发性震颤是一种综合征。AAN和IMDA两份指南都认可普萘洛尔和扑米酮作为一线治疗，并都推荐加巴喷丁和阿普唑仑作为二线治疗，他们没有提出多疗法的建议。在医学上难治性的病例中，肉毒杆菌毒素注射、ViM脑深部刺激和ViM引导聚焦超声在这两个指南中都得到了认可。另外外科手术治疗特发性震颤的也有了新的进展对于特发性震颤的治疗，目前的研究热点是新型口服药，化学去神经和无创性神经调节疗法。