经皮冠状动脉介入治疗术后抗血小板治疗研究进展

王圩健，徐欣

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是由于血管内皮粥样硬化，冠状动脉（冠脉）管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血或坏死的心脏病。2018年中国心血管病报告[1,2]指出，我国冠心病人数约1100万，其患病率和死亡率处于持续上升阶段，是重大的疾病负担。随着介入治疗的不断发展，相继出现了裸金属支架、药物洗脱支架、药物球囊等新型器械，大大提高了患者生存率。但抗血小板治疗始终是冠心病治疗的重要基石，现就经皮冠脉介入治疗（PCI）后抗血小板治疗的研究进展作一综述。

1 DAPT的发展史

1977年，Gruntzig行第一例PCI时，采取术前服用阿司匹林，术后长期口服华法林的抗栓方式，且一直沿用至20世纪80年代。1984年，Thornton等[3]研究发现，相较于华法林，阿司匹林在PCI后抗栓上的表现更优，将研究者的目光成功聚焦在抗血小板药物上。2001年CURE研究[4]发现，在阿司匹林基础上联用氯吡格雷，可使不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死患者的心血管死亡、心肌梗死（心梗）、卒中的复合终点事件进一步减少20%（9.3%vs.11.4%，P＜0.01），有效降低了单用阿司匹林的残余缺血风险，自该研究起，PCI后抗栓治疗正式进入双联抗血小板（DAPT）时代。其后抗栓试验协作组对阿司匹林剂量进行探索，发现只需30～50 mg/d即可使环氧化酶-1完全失活，并抑制血栓素的产生[5]。目前定义的DAPT是指在小剂量阿司匹林（75～100 mg/d）的基础上联合一种P2Y12受体抑制剂（如氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）进行抗栓治疗。

2 新型P2Y12受体抑制剂

作为DAPT的重要角色之一，P2Y12受体抑制剂通过结合P2Y12受体，调节血小板内环磷酸腺苷水平、磷酸化血管舒张剂刺激磷蛋白，最终抑制血小板激活与聚集[6]。与氯吡格雷相比，新型P2Y12受体抑制剂普拉格雷与替格瑞洛在抗血小板作用上起效更快、作用更强，且受基因型影响小。前述的CURE研究中，尽管研究显示，在阿司匹林基础上联用氯吡格雷可使主要心血管不良事件（MACE）显著减少，但大出血发生率显著增加，同时心血管死亡风险并未降低。自普拉格雷与替格瑞洛相继问世后，这一问题得到了解决。PLATO研究[7]是一项国际多中心、前瞻性、随机对照试验，用以比较在急性冠脉综合征（ACS）患者中，早期服用氯吡格雷与替格瑞洛的疗效。结果显示，替格瑞洛较氯吡格雷在1个月时即显著减少ACS患者主要终点事件（4.8%vs. 5.4%，P＜0.05），并持续至12个月（9.8%vs.11.7%，P＜0.01），且能显著降低心血管死亡（P＜0.01）和全因死亡风险（P＜0.01）。此外，两组间PLATO主要出血发生率无显著差异（11.6%vs. 11.2%，P=0.43）。虽然早期的TRITON-TIMI 38研究[8]同样得出了普拉格雷较氯吡格雷显著减少了ACS患者支架植入后15个月内的缺血事件（9.9%vs. 12.1%，P＜0.01），但由于增加了严重出血事件（2.4%vs. 1.8%，P=0.03），因此在临床实际使用普拉格雷时存在一定顾虑。然而，近期Schupke等[9]进行的一项大型临床研究比较了普拉格雷与替格瑞洛在计划行介入评估的ACS患者中的效果，结果发现，1年时替格瑞洛组的主要终点事件（死亡、心梗、卒中的复合终点）发生更多（9.3%vs. 6.9%，P＜0.01），而两组在大出血发生上并无显著差异（P=0.46），显示出普拉格雷在ACS患者中可能更具优越性。现有指南推荐在ACS患者中优先考虑替格瑞洛或普拉格雷，但目前普拉格雷在中国尚未上市，缺乏中国人群的运用经验，有待后续进一步研究。

3 DAPT最佳时长的探索

自2014年至今，欧洲心脏病协会（ESC）指南[10]对于因稳定性冠心病（SCAD）或急性冠脉综合征（ACS）行血运重建治疗的患者，DAPT的标准治疗方案一直是Ⅰ类推荐，即SCAD患者，支架植入后推荐6个月的DAPT；ACS患者推荐至少12个月的DAPT。但相对于标准治疗方案，2018年ESC心肌血运重建指南[11]在缩短的DAPT方案上做了一定更新，新指南指出，可以使用PRECISE-DAPT评分及DAPT评分来评估患者的出血及缺血风险，对于SCAD患者，如果存在高出血风险（PRECISE-DAPT≥25），可以考虑将DAPT时长缩短至3个月（Ⅱa），甚至是1个月（Ⅱb）；对于ACS患者，如果存在高出血风险（PRECISE-DAPT≥25），可以考虑将DAPT缩短至6个月（Ⅱa），同时指南指出，如果认为ACS患者不适合12个月的强效抗血小板治疗，可以考虑在血小板功能监测指导下将P2Y12受体抑制剂降级，即从替格瑞洛或普拉格雷降级为氯吡格雷（Ⅱb）。同样2019年发布的《中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[12]，对于PRECISE-DAPT评分≥25分的ACS患者可以采取缩短的DAPT方案做出了Ⅱa类推荐。从指南的变更上可以看出，近年来随着探索PCI后最佳DAPT时长的临床研究相继公布结果，对于PCI后抗栓的认识也不断更新，总体上看PCI后1年内的DAPT时长有缩短的趋势。

3.1 延长DAPT时长的探索APOLLO系列研究[13]发现，既往有过心梗的患者是再发心血管事件的高危人群，在心梗后的第1年内近1/5的患者出现再发心梗、卒中或死于心血管事件，而第1年无事件的患者在未来3年内每4例中即有1例发生心血管事件。Abtan等[14]进一步证实，心梗后患者的心血管事件风险随着时间延长会持续累积。因此，对于这类缺血高危人群，DAPT 1年后阿司匹林单药抗栓的方案似乎并不能满足需求。PEGASUS-TIMI 54研究[15]入选了既往1～3年有心梗病史的患者，用以探究延长DAPT时长（＞12个月）能否使这类患者进一步获益。在该试验中，所有患者被随机分入阿司匹林+安慰剂组、阿司匹林+替格瑞洛（60 mg）组和阿司匹林+替格瑞洛（90 mg）组。随访3年时发现，在小剂量阿司匹林的基础上加用替格瑞洛（90 mg、60 mg）延长治疗12～36个月，可显著减少MACE发生风险（替格瑞洛90 mgvs. 安慰剂，P＜0.01；替格瑞洛60 mgvs. 安慰剂，P＜0.01），虽然TIMI大出血（TIMI）风险显著增加（与安慰剂相比，替格瑞洛不同剂量组均有P＜0.01），但致死性出血或非致死性的颅内出血发生率较安慰剂组无差异（替格瑞洛90 mgvs. 安慰剂，P=0.43；替格瑞洛60 mgvs. 安慰剂，P=0.47）。PEGASUS-TIMI54研究证实在既往心梗患者中延长DAPT进行二级预防可取得积极结果，且在安全性上有一定保证。

REACH登记研究中发现，糖尿病增加了死亡、缺血性事件和心力衰竭的风险[16]。糖尿病合并冠心病患者，心血管事件发生率更高[17]。THEMIS研究[18]聚焦的正是这类缺血高危人群，该研究纳入了近2万例2型糖尿病伴心血管高危因素（PCI或冠脉搭桥史，或血管造影证据显示至少1支冠脉狭窄≥50%）的患者，随机分入试验组（阿司匹林+替格瑞洛60 mg）和对照组（阿司匹林+安慰剂），主要疗效终点为心血管死亡、心梗或卒中的复合终点，主要安全终点为TIMI大出血。随访36个月时发现，替格瑞洛较安慰剂组降低了主要终点事件风险10%（7.7%vs. 8.5%，P=0.04），但TIMI大出血（2.2%vs. 1.0%，P＜0.01）和颅内出血风险显著增加（0.7%vs. 0.5%，P＜0.01），致死性出血风险两组无差异（P=0.11）。其后PCI亚组分析[19]显示，对于合并糖尿病的冠心病患者行PCI后，延长DAPT可降低心血管事件相对风险15%（7.3%vs. 8.6%，P=0.01），并且颅内出血（P=0.45）和致死性出血（P=0.83）与阿司匹林单药组相比无显著差异。该亚组分析结果表明，在既往行PCI的稳定性冠心病合并2型糖尿病患者中，替格瑞洛60 mg联合阿司匹林的长期DAPT方案能带来更多临床净获益。

近年来OPTIDUAL[20]、DESLATE[21]、ARCTICinterruption[22]等探索延长DAPT的研究，但可能由于未对高缺血人群进一步选择，此类研究未能达到优效性疗效终点。2019年ESC慢性冠脉综合征指南[23]在延长DAPT的推荐上做出了更新，指南指出对于缺血高危出血非高危的患者，应考虑阿司匹林联合第二种抗血栓药物用于长期二级预防（Ⅱa），并详细划分了缺血高危人群，即合并下列至少一种情况[需药物治疗的糖尿病、再发心梗、外周动脉疾病、eGFR为15～60 ml/（min·1.73 m2）]的弥漫性多血管病变的冠心病患者，为临床提供了更精确的指导。

3.2 缩短DAPT时长的探索近年来，随着新一代药物洗脱支架（DES）的广泛应用，支架内血栓形成的风险大大降低[24]，临床上需处理的是抗栓治疗带来的出血问题。在此背景下，研究者们开始探索缩短DAPT时长的有效性与安全性。

与延长DAPT时长的临床研究相反，几乎所有的缩短DAPT时长的研究均达到了非劣效的疗效终点。EXCELLENT[25]、SECURITY[26]和ISAR-SAFE[27]都是6个月与12个月DAPT的对比研究，结果均认为6个月的DAPT不会增加缺血事件发生，同时减少了出血风险。IVUS XPL[28]同样探索的是DES置入后6个月与12个月DAPT的疗效，主要终点为心血管死亡、心梗、卒中或TIMI大出血的复合终点，可惜在1年随访时并没有达到优效结果（2.2%vs. 2.1%，P=0.85）。2018年公布的SMART-DATE研究[29]同样得出了6个月的DAPT在主要不良心脑血管事件上的非劣效性结论（4.7%vs. 4.2%，非劣效P=0.03），但相较于12个月DAPT组，6个月DAPT组的心梗风险显著增加（1.8%vs. 0.8%，P=0.02），因此缩短DAPT的安全性同样需要考量。目前各国指南对于缩短DAPT时长的推荐等级均做出提升，但其安全性还需临床进一步检验。

4 P2Y12受体抑制剂单药抗栓的探索

P2Y12受体抑制剂主要是通过抑制二磷酸腺苷受体来起到抗血小板作用的，但随着对替格瑞洛和普拉格雷等新型P2Y12受体抑制剂的深入研究，学者们发现P2Y12受体抑制剂同时也可抑制血栓素A2的产生，而这一途径正好与阿司匹林的抗血小板机制交叉。进一步研究发现，当与强效P2Y12受体抑制剂联用时，阿司匹林额外的抗血小板作用很微弱[30]。在此前提下，学者们提出了新的命题，即是否可以单用强效P2Y12受体抑制剂来进行抗栓治疗?

2018年ESC会议公布的GLOBAL LEADERS研究[31]是首个探索替格瑞洛单药抗栓可行性的大型临床研究，该研究共纳入15968例因ACS或稳定性冠心病（SCAD）行PCI的患者，所有患者按1:1随机分配至试验组（1个月阿司匹林+替格瑞洛，随后替格瑞洛单药维持）和标准治疗组（ACS患者12个月阿司匹林+替格瑞洛，随后阿司匹林单药维持；SCAD患者12个月阿司匹林+氯吡格雷，随后阿司匹林单药维持），主要疗效终点为全因死亡和新发Q波心梗的复合终点（优效性终点），关键的安全性终点为出血学术研究会（BARC）定义的3或5级出血。分析结果指出，随访2年时，替格瑞洛单药治疗组未能达到优效终点（3.81%vs.4.37%，P=0.07），在安全性终点上也未显著降低BARC 3或5级出血风险（2.04%vs. 2.12%，P=0.77）。虽然GLOBAL LEADERS研究并未能证明单药方案优于标准方案，但它为替格瑞洛单药治疗的安全性和有效性提供了令人放心的证据，是一次可贵的尝试。其后ACC会议又陆续公布了STOPDAPT-2[32]和SMART-CHOICE[33]的研究结果，这两项研究为早期停用阿司匹林而以P2Y12受体抑制剂单药抗栓提供了新的证据支持。

最新2019年美国心导管会议公布的TWILIGHT研究[34]，克服了上述几项研究的诸多劣势，筛选了缺血或出血高危的患者（需至少符合1条临床标准和1条造影标准），在使用阿司匹林+替格瑞洛治疗3个月后，随机分入双联治疗组（阿司匹林+替格瑞洛）和替格瑞洛单药治疗组（替格瑞洛+安慰剂）。该研究将BARC2、3、5型出血作为主要终点，关键次要终点为全因死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的复合终点。随访1年时发现，以替格瑞洛单药治疗降低了出血风险（4.0%vs. 7.1%，P＜0.01），并且在次要终点的发生率上两组均为3.9%，无显著性差异。TWILIGHT研究表明，对于合并缺血或出血高危因素的PCI后患者，在使用阿司匹林联合替格瑞洛双联抗血小板3个月后停用阿司匹林，能够带来减少出血风险的获益，且不增加1年内的缺血风险，有力的挑战了阿司匹林在抗栓治疗中的基石地位。

5 总结

2019年ESC慢性冠脉综合征指南正式取消了SCAD的概念，取而代之的是与急性冠脉综合征（ACS）相对的慢性冠脉综合征（CCS），这一概念变更强调了冠心病全程管理的重要性，也体现出对于该疾病的认识在不断进展。广大临床医生应与时俱进，不断更新知识，在指南的指导下不断探索，个体化权衡获益与风险，真正为患者谋求最大益处。