聚乳酸类生物可吸收血管支架的研究进展及未来方向

冯高科，蒋学俊

心血管狭窄性疾病逐渐成为影响人们生活质量的重大困扰，是目前世界范围内引起患者死亡的重要原因之一[1,2]。介入支架治疗是血管狭窄疾病最主要的治疗手段。但目前使用金属支架再狭窄发生、支架内血栓形成以及支架永久滞留[3]等不良反应，已成为介入医生所担忧和困扰的问题。全世界范围金属支架达到每年至少600万枚使用量，在中国2018年植入冠状动脉（冠脉）支架数超过112万枚，且逐年递增。为解决金属支架带来的诸多问题，目前新兴的生物全降解支架（FBS）带来了血管介入治疗的第四次革命。生物全降解血管支架的设计理念是把生物可吸收血管支架作为一种“临时性血管支撑体”，在支架植入早期具有良好的支撑性能；优于普通支架良好的组织相容性及血栓源性；又不会引起明显的组织炎症反应；更好的促进血管内皮修复、达到防治支架内血栓和再狭窄的风险；最后实现支架完全降解，促进血管正常结构及功能恢复。

大量研究表明生物全降解支架已克服了药物涂层支架（DES）植入后永久残留的缺陷[4]，目前以聚乳酸类物质为主体材料构建的血管支架凸显治疗优势[5]，其中个别生物可吸收支架已开展动物实验进行验证（图1）。

PLLA是普遍采用的生物材料，目前采用聚乳酸（PLLA）的生物支架厚度多大于150 μm。PLLA植入体内最后水解为乳酸，经三羧酸循环形成水和二氧化碳通过人体泌尿和呼吸系统排出体外[5]。在所有生物材料中PLLA材料具有不错的径向支撑力，植入后能够基本满足6个月的径向支撑，支架完全降解过程需3～5年时间。因此，本文将重点介绍聚乳酸类生物可吸收冠脉支架。

1 Absorb BVS生物可吸收支架

雅培BVS支架是目前唯一同时获欧洲CE认证、美国FDA认证的血管可吸收支架，Absorb BVS由半结晶聚左旋乳酸制成，涂有一层PDLLA无定形基质的1:1混合物并增加可洗脱的依维莫司药物（8.2 μg/mm）。Absorb BVS采用挤压和激光雕刻技术制造，具有157 μm的支柱厚度，由Z字形箍构成。降解支架主要通过水解方式进行，其后巨噬细胞吞噬产生的降解产物，这一过程需2～3年才能完成[6]。

在Absorb队列A研究中，Absorb BVS 1.0在人体中进行了调查。在该前瞻性、非盲的研究中，30例冠心病稳定或不稳定型心绞痛患者入组。结果显示晚期管腔丢失（LLL）在6个月时为0.43±0.37 mm，2年时为0.48±0.28 mm。 血管舒缩功能在2年后逐渐恢复[7]。6个月时血管内超声（IVUS）检查显示支架收缩（从6.94±1.70 mm2收缩至6.29±1.47 mm2），这似乎受斑块成分影响，且在纤维脂肪和富含脂质的病变中更为强烈[8]。为克服该缺点，Absorb BVS被重新设计。经过改进的Absorb BVS1.1具有不同的设计，其支柱具有同相箍环，直线连接支架为支架提供增加的径向支撑。此外，BVS1.1聚合物以这种方式处理，以便为支架提供额外的机械强度[9]。BVS1.1在多中心无对照Absorb队列B试验中进行评估，该试验招募了101例患有单支或双支血管疾病的患者。所有患者均接受3×18 mm BVS1.1。在2年造影随访中，在小血管（参考血管直径，RVD＜2.5 mm）和大血管（≥2.5 mm）之间未发现LLL的差异（0.29±0.16vs. 0.25±0.22 mm，P=0.439）。 在2年的临床随访中，在两组之间无观察到缺血引起的主要不良心脏事件（MACE）的差异（7.3%vs. 10.2%；P=0.733），未观察到ST病例[10]。BVS生物支架的成功为血管介入治疗带来了全新革命，为生物支架用于血管治疗带来曙光。

除Absorb Cohort B试验外，还进行了另外两项研究：Absorb Extend和Absorb Ⅱ。根据定量冠脉造影最大管腔直径（Dmax）的评估，研究3个研究队列的临床结果[11]，共1248例患者接受了Absorb支架。支架超大组1年时MACE和心肌梗死的发生率显着高于非超大支架组[主要不良心脏事件（MACE） 6.6%vs. 3.3%；P＜0.01，心肌梗死：4.6%vs.2.4%；P=0.04]，主要由术后1个月内更高的心肌梗死发生率（3.5%vs. 1.9%；P=0.08）。值得注意的是，在少年猪模型中，重叠的Absorb支架显示组织学延迟愈合，并且光学相干断层扫描（OCT）评估比非重叠支架更慢的组织覆盖率。在植入后28和90天，重叠支架的新内膜覆盖率分别为80.1%和99.5%； 据此，覆盖可能需要长达18个月才能完成[12]。在MACE患者中，22.6%重叠支架治疗的患者发生心肌梗死，原因主要是围手术期心肌梗死（19.4%）。

2 ART-BRS生物可吸收支架

ART-BRS的材料是采用了不同于雅培Absorb支架的聚合乳酸（Absorb全为PLLA，而ART-BRS材料是在PLLA基础上加入了2%的PDLLA），支架杆厚度在170 μm上下，支架杆覆盖血管面积较之缩小＜25%，同其他裸金属支架相同并未使用雷帕霉素类药物涂层。相比于其他生物可降解支架，ART-BRS支架的降解速度更快，从植入血管后3个月就开始降解，直到6个月时仅剩下植入时的10%，24个月时全部降解，通过检查几乎完全检测不到[13]。

ART-BRS在植入猪冠脉的36个月实验随访中发现，植入后1月内支架表面迅速内皮化，与裸金属支架相似。虽然结果显示1月时狭窄程度明显较裸金属支架严重，但从3个月起狭窄血管的管腔逐渐扩大，9个月时的管腔明显较1月时增加，这种血管扩张可延续至24个月。管腔扩大伴随炎症积分增加，3个月时最高，12个月时略有下降，其后炎症积分进一步下降，但同裸金属支架相比，ART-BRS炎症积分仍高出很多[14]。ARTDIVA研究是ART-BRS的首个临床研究，纳入了30例患者，在6个月时无心脏性死亡、心肌梗死或靶血管血运重建等不良心血管事件发生。

3 DESolve 生物可吸收支架

DESolve支架采用了与Absorb支架相同的材料PLLA，支架杆厚度150 μm，3.0 mm大小的支架血管壁覆盖面积为30%，采用雷帕霉素类的novolimus作为抗增殖药物。支架的novolimus含量为3 μg/mm，＞85%的药物在4周内释放。DESolve使用了专属的喷涂技术，省去了底部涂层，保证了涂层厚度＜3 μm，DESolve在两端各有一个铂金做成的标记，协助在X线透视下进行植入和追踪[15]。DESolve支架与Absorb支架的差异在于弹性，DESolve支架可扩大到更大直径，断裂风险却很小，同时本身的设计可以尽量避免微小的贴壁不良。Ormiston等发现3.0 mm的DESolve支架在20 atm、后扩张球囊5 mm时仍不会断裂。

首次使用OCT对DESolve支架观察研究显示[16]，支架在1年时吸收＞95%，植入后2年内完全吸收。DESolve支架体外研究显示，37℃环境中支架形态可保持完整不变，其径向支撑超过3个月。DESolve支架与Multi-Link型支架在扩张释放后1 min内均会发生弹性回缩，回缩约0.1 mm，其后在1～10 min内均未发生明显变化，而在10～60 min内DESolve支架会逐渐扩大，Multi-Link型支架却无任何变化，推测DESolve支架这种特性可能对支架贴壁有潜在好处。

DESolve支架 FIM研究[17]共纳入16例患者，6个月冠脉造影QCA分析结果显示DESolve支架的晚期管腔丢失为0.19±0.19 mm，OCT检测结果显示DESolve支架的新生内膜厚度为0.12±0.04 mm。DESolve Cx研究[18]纳入122例稳定型心绞痛患者，冠脉造影QCA分析结果显示6个月时的晚期管腔丢失为0.20±0.32 mm。该项研究中，2年时确定的支架内血栓、心脏性死亡与临床驱动的靶血管血运重建分别为0%、2.5%和4.1%，不过在第1个月时观察到了1例可能的支架内血栓。DESolve Cx研究5年随访的初步数据中未发现确定的支架内血栓，心脏性死亡与临床驱动的靶血管血运重建较2年时也无变化。2018年的多中心上市后研究纳入100例患者、109个病变，1年时无心脏性死亡，1%发生确定支架内血栓，1%发生心肌梗死，3%接受靶血管血运重建。

DESolve Cx是新一代的DESolve支架[19]，支架杆厚度仅120 μm。初步临床研究数据显示，1年内未发生确定的支架内血栓、心脏性死亡、临床驱动的靶血管血运重建或靶血管心肌梗死。2014年DESolve支架杆厚度100 μm的版本被批准用于临床，其对血流影响更小。不过Boeder等报道，管腔最小面积在100 μm版本中相比150 μm版本更小，植入后残余狭窄更多，提示100 μm的径向支撑力堪忧。

4 Amaranth生物可吸收支架

FORTITUDE可吸收血管支架是美国Amaranth公司研究设计的。该支架是由超高分子量聚合乳酸材料制成，X线下可视，这一特点有别于其他生物可吸收支架。支架梁厚度约156 μm，使用雷帕霉素涂层（101～160 μg，取决于支架大小）。该支架结构可维持3～6个月，1～2年时间完全吸收[20]。其前期研究证实该支架具有足够的支撑力、支撑时间充足、弹性回缩幅度低。动物实验结果显示，通过OCT检查发现90 d时FORTITUDE支架的新生内皮厚度明显小于金属支架。在第一项临床研究中纳入了68例患者[21]，随访9个月，晚期管腔损失为0.27±0.41 mm，靶血管失败率为4.0%，其中临床驱动的靶病变血运重建1.6%，靶血管心肌梗死3.2%。在9～24个月时，靶血管失败与确定支架内血栓分别为4.9%与1.6%。

Amaranth公司也在开发另外两种下一代可降解支架，APTITUDE与MAGNITUDE，支架梁厚度分别为115 μm和＜100 μm。在RENASCENT Ⅱ研究植入APTITUDE的60例患者的初步数据中，9个月随访期间靶血管失败与靶血管心肌梗死均为3.4%，未发生支架内血栓。随后直到24个月未出现新发靶血管失败或支架内血栓。RENASCENT Ⅲ研究在48例患者中测试了MAGNITUDE，9个月随访期间的靶血管失败与再狭窄分别为6.3%与7.9%，未发生支架内血栓[22]。

5 聚乳酸类生物可吸收支架目前存在的问题

发表在NEJM上的ABSORB Ⅲ研究[23]将2008例患者按2:1的比例分入雅培PLLA生物支架组或CoCr-EES金属支架组，随访1年内的靶病变失败率在PLLA组为7.8%。ABSORB Ⅱ的3年随访结果则发现，PLLA组的复合终点（心脏死亡、靶血管心肌梗死与靶血管血运重建）为CoCr-EES组的2.17倍[24]。发表在NEJM上的AIDA研究向1845例患者随机植入PLLA支架或CoCr-EES支架，随访2年时Absorb组支架内血栓风险为3.5%，远大于CoCr-EES组的0.9%[25]。2018年，Absorb宣布停止PLLA支架上市，导致目前暂无临床应用冠脉生物全降解支架。生物降解支架对心血管狭窄性疾病治疗具有广阔前景，但目前还处初级阶段，以PLLA材料为主的生物全降解支架存在诸多需改进的方面[26]。具体包括：①血管通过性能欠佳：目前PLLA支架厚度均≥150 μm，支架在血管通过性欠佳无法进入狭窄病变，并且由于支架较厚易造成血管内皮修复延迟、支架内血栓形成。②支架力学及支撑性能不足：相比于金属，单纯PLLA支架最大问题在于机械强度不足，因此支架杆不得不增厚，即便如此，其强度也只能达到金属支架的一半[27]。支架脆裂是单纯PLLA支架植入后的另一个潜在危险。与金属支架不同，单纯PLLA支架存在着过度扩张而破裂的危险[28,29]。③损伤炎症反应及内皮修复不良：PLLA材料的化学疏水性和惰性非常不适合组织细胞的生长粘附，PLLA材料降解后释放的酸性代谢产物对于植入部位血管的刺激，可导致局部炎性反应，造成内皮细胞凋亡，加重内皮修复延迟。同时，纤维蛋白原、炎症细胞的滞留时间增加，共同导致血栓风险增加[30,31]。单纯PLLA支架覆盖血管壁面积（＞25%）过高、支架杆厚度过大（＞150 μm）造成内皮细胞迁移生长迟缓、内皮化速度减慢，内皮修复延迟，增厚的支架杆也会增加血栓风险。④降解不充分降血管修复延迟：目前单纯PLLA支架降解速度难以控制，完全降解需3～5年，血管修复时间延长，极易造成晚期血栓和支架内再狭窄问题的发生[32,33]。

6 总结

聚乳酸类生物可吸收支架是一种新型生物支架技术，主要用于解决传统金属支架无法降解的不足，不仅可以提供短暂的支架并恢复病变部位的血流，还可以恢复血管完整性和功能。聚乳酸类生物可吸收支架首次置入人体来已有十余年，但仍存在很多不足，尚不能充分满足临床需求。未来生物可吸收支架技术的发展包括：治疗弥漫性疾病特别是年轻患者的早发动脉粥样硬化、挑战再狭窄病变和恢复血管生理学方面。与金属支架相比，聚乳酸类生物可吸收支架在中位随访时间2年时与较低疗效和较高血栓并发症相关。这种悖论是由于它们有完全不同的设计和行为，需进一步临床研究证实。至于聚乳酸类生物可吸收支架是否成为未来冠脉内支架的梦想仍有待于正在进行和即将开展的临床研究，为充分评估预期的长期优势，需对更多患者进行延期随访的研究。期待生物可吸收支架能够进一步完善突破材料和和技术的局限性，更好服务于广大冠心病患者。